Κατηγορία

Ενδιαφέροντα Άρθρα

1 Ιώδιο
Υπεραλδοστερονισμός - συμπτώματα και θεραπεία
2 Βλεννογόνος
Υπερπρολακτιναιμία (Διάγνωση)
3 Καρκίνος
Αντιβιοτικά για λαρυγγίτιδα σε ενήλικες και παιδιά
4 Ιώδιο
Dostinex
5 Δοκιμές
Ο ρυθμός αντισωμάτων έναντι της θυροσφαιρίνης και ο λόγος της αύξησής τους
Image
Κύριος // Ιώδιο

Η μετφορμίνη στη φαρμακευτική αγωγή κακοήθων όγκων


Το ενδιαφέρον για τη μετφορμίνη ως φάρμακο για πιθανή χρήση στην ογκολογία αυξάνεται την τελευταία δεκαετία. Αυτό οφείλεται κυρίως στα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα των in vitro / in vivo πειραμάτων, στα οποία αυτή η διγουανίδη έδειξε έντονη αντικαρκινική δράση [1]. Ο κεντρικός σύνδεσμος στην αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης είναι η ικανότητά της να ενεργοποιεί την κυκλική εξαρτώμενη από αδενοσίνη-μονοφωσφορική πρωτεΐνη κινάση (ΑΜΡΚ) [2], ένα από τα κύρια ένζυμα που ρυθμίζουν την παροχή ενέργειας και την κυτταρική διαίρεση, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει τη δραστηριότητα του M-TOR - του κεντρικού ρυθμιστή της πρωτεϊνικής σύνθεσης και της ανάπτυξης των κυττάρων [ 3]. Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης, να αυξήσει την πρόσληψη γλυκόζης από τα καρκινικά κύτταρα και να μειώσει τη γνωστή επίδραση του Warburg [4]. Αυτό οδηγεί επίσης σε μείωση των επιπέδων ινσουλίνης, η οποία επηρεάζει σημαντικά το σύστημα αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη, το οποίο σήμερα θεωρείται ένας από τους κύριους στόχους για στοχευμένη θεραπεία [5].

Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαιώνουν την επίδραση της μετφορμίνης στη μείωση της συχνότητας κακοήθων όγκων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (DM) που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο [6-8].

Η μετα-ανάλυση, που δημοσιεύθηκε στο τεύχος Δεκεμβρίου του Annals of Oncology, περιελάμβανε τα αποτελέσματα 23 άρθρων και 4 περιλήψεων, καθώς και δεδομένα για περισσότερους από 20 χιλιάδες (n = 24.178) ασθενείς με κακοήθεις όγκους (Πίνακας 1) [9].

Πίνακας 1 - Μετα-ανάλυση μελετών (n = 24.178) της αποτελεσματικότητας της μετφορμίνης στην επικουρική θεραπεία διαφόρων κακοήθων όγκων.

Συνολικός αριθμός ασθενών

Αριθμός ασθενών που έλαβαν μετφορμίνη

Μέση παρακολούθηση (μήνες)

Σημείωση: CRC - καρκίνος του παχέος εντέρου, καρκίνος του προστάτη - καρκίνος του προστάτη, BC - καρκίνος του μαστού, καρκίνος της ουροδόχου κύστης - καρκίνος της ουροδόχου κύστης, OGS - καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του λαιμού, RCC - καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, PCC - καρκίνος του παγκρέατος, RTM - καρκίνος του σώματος της μήτρας, RJ - καρκίνος του στομάχου, NSCLC - μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Οι περισσότερες μελέτες [9] αξιολόγησαν αναδρομικά τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα ριζικής θεραπείας ασθενών με κακοήθεις όγκους που έλαβαν μετφορμίνη για διαβήτη τύπου II και δεν έλαβαν μετφορμίνη (χωρίς υποτροπή και συνολική επιβίωση). Η χρήση μετφορμίνης είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική αύξηση χωρίς υποτροπές (RR 0,63, 95% CI 0,47 - 0,85) και τη συνολική επιβίωση (RR 0,69, 95% CI 0,58 - 0,83) σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [10-14]. Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του προστάτη, η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε επίσης με αύξηση χωρίς υποτροπή (RR 0,83, 95% CI 0,69-1,00) και συνολική επιβίωση (RR 0,82, 95% CI 0,73-0,93) [15-21]. Η καλύτερη επιβίωση χωρίς νόσο με μετφορμίνη επιτεύχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν ακτινοθεραπεία ως οριστική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη (RR 0,45, 95% CI 0,29-0,70) [18,20].

Δεν υπήρξε βελτίωση στην ελεύθερη νόσου και στη συνολική επιβίωση με μετφορμίνη μετά από ριζική θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού [22-24] και ουροθηλιακό καρκίνωμα [25-27]. Οι συγγραφείς σημειώνουν επίσης ότι στις μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη δοσολογία της μετφορμίνης και τη διάρκεια της χορήγησής της.

Έτσι, η χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς μετά από ριζική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και του προστάτη είναι πολλά υποσχόμενη, αλλά απαιτεί περαιτέρω μελέτη στο πλαίσιο τυχαιοποιημένων προοπτικών μελετών..

Επί του παρόντος, το Ν.Ν. Ν.Ν. Petrov, 3 κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας της μετφορμίνης, που ξεκίνησε από το Ινστιτούτο στο πλαίσιο ερευνητικών εργασιών και καταχωρήθηκε στη διεθνή βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών: «Μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης II που αξιολογεί τη χρήση της δακαρβαζίνης σε συνδυασμό με μελατονίνη ή μετφορμίνη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δακαρβαζίνης ως Θεραπεία 1 γραμμής για διάδοση του μελανώματος του δέρματος "[36]," Πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη προοπτική κλινική μελέτη που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα της νέας ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας με μετφορμίνη ή μελατονίνη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού "[37] και" Πολυκεντρική ανοιχτή, τυχαιοποιημένη προοπτική κλινική δοκιμή που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα θεραπεία με νέα ανοσοενισχυτική ορμόνη με τορεμιφένη με μετφορμίνη ή μελατονίνη σε ασθενείς με τοπικά προηγμένο καρκίνο του μαστού.

Μετφορμίνη και καρκίνος

Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία διαβητικών ασθενών, αλλά αυτό το φάρμακο έχει άλλες χρήσεις. Σύμφωνα με την τελευταία έρευνα, η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά του καρκίνου. Το φάρμακο βοηθά στη μείωση της πιθανότητας ογκοπαθολογιών και επίσης μειώνει τον ρυθμό ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, εάν ο ασθενής έχει ήδη όγκο. Είναι αποδεδειγμένο επιστημονικό γεγονός.

  1. Ιδιότητες του φαρμάκου
  1. Χρήση ναρκωτικών σε ασθενείς με καρκίνο
  1. συμπέρασμα

Ιδιότητες του φαρμάκου

Η μετφορμίνη διατίθεται σε μορφή δισκίου (500 mg, 850 mg, 1000 mg). Το φαρμακευτικό συστατικό είναι η υδροχλωρική μετφορμίνη. Το φάρμακο μπορεί να μειώσει τον ρυθμό της γλυκονεογένεσης στον ηπατικό ιστό, να μειώσει τον αριθμό των μορίων γλυκόζης.

Το εργαλείο μειώνει την ποσότητα των λιπαρών οξέων, αναστέλλει την οξείδωση των μορίων λίπους. Τα μόρια γλυκόζης χρησιμοποιούνται καλύτερα λόγω της δράσης του φαρμάκου. Το φάρμακο δεν αλλάζει την ποσότητα ινσουλίνης στο αίμα. Οι επιστήμονες λένε ότι η θεραπεία βοηθά στην καταπολέμηση της παχυσαρκίας και της πρώιμης ηλικίας. Το φάρμακο αποτρέπει τη γήρανση των κυττάρων στον εγκέφαλο και τον καρδιακό ιστό.

Το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά άνω των 10 ετών. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που μειώνουν το σάκχαρο στο αίμα. Συχνά το φάρμακο λαμβάνεται μαζί με ινσουλίνη.

Περιορισμοί στη χρήση του προϊόντος:

  • μεταβολική οξέωση;
  • κώμα και προ-κώμα σε ασθενείς με διαβήτη.
  • σοβαρή βλάβη των νεφρών, της ηπατικής λειτουργίας
  • σοβαρή λοίμωξη
  • υποξικές καταστάσεις (παθολογία της καρδιάς, αλλαγές στην αναπνευστική λειτουργία)
  • ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων που περιέχουν ιώδιο για ακτίνες Χ και υπολογιστική τομογραφία.
  • δηλητηρίαση με αλκοολούχα ποτά και φάρμακα ·
  • ασθενείς κάτω των 10 ετών.
  • αλλεργία στα συστατικά.

Το εργαλείο χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς ηλικίας 10-12 ετών, σε ασθενείς άνω των 60 ετών. Το φάρμακο δεν ενδείκνυται για εγκύους ασθενείς και θηλάζουσες μητέρες. Πριν πάρετε τη θεραπεία, πρέπει να συμβουλευτείτε έναν γιατρό για να αποκλείσετε περιορισμούς και πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Χρήση ναρκωτικών σε ασθενείς με καρκίνο

Η θεραπεία καρκίνου με μετφορμίνη γίνεται όλο και περισσότερο από ογκολόγους. Το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Στους άνδρες, το φάρμακο ενδείκνυται για καρκίνο του προστάτη.

Η μετφορμίνη είναι αποτελεσματική κατά του καρκίνου του παγκρέατος, του καρκίνου του μυελού του θύμου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το φάρμακο βοηθά στον καρκίνο του παχέος εντέρου, ο οποίος είναι πολύ συχνός σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Καρκίνος του παγκρέατος

Τα τελευταία χρόνια, έχει πραγματοποιηθεί αρκετός αριθμός μελετών που έχουν επιβεβαιώσει τις αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης. Αυτό το αποτέλεσμα ανακαλύφθηκε τυχαία. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 χορηγήθηκαν μακροχρόνια πορεία μετφορμίνης ως υπογλυκαιμικό φάρμακο. Στο πλαίσιο της θεραπείας, παρατηρήθηκε ότι στην ομάδα δοκιμής που έλαβε Metformin, μειώθηκε η πιθανότητα εμφάνισης ογκοπαθολογιών διαφόρων εντοπισμών. Η ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε το υπογλυκαιμικό φάρμακο είχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου.

Επιπλέον, το αντικαρκινικό αποτέλεσμα άρχισε να μελετάται με περισσότερες λεπτομέρειες. Αποδείχθηκε ότι το φάρμακο Metformin μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου εάν συνδυάζεται με ινσουλίνη ή χρησιμοποιείται ως ανεξάρτητο φάρμακο. Η δράση του φαρμάκου μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η μετφορμίνη ενεργοποιεί τα ένζυμα της κινάσης ΑΜΡ. Το πρωτεϊνικό μόριο LKB-1 εμπλέκεται σε αυτήν τη διαδικασία. Μειώνει επίσης την ανάπτυξη των δομών των καρκινικών κυττάρων.

Εάν οι ασθενείς έχουν όγκο, τότε η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο πρόωρης θνησιμότητας. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έχουν καρκίνο του παχέος εντέρου ζούσαν περισσότερο όταν έλαβαν μετφορμίνη. Το προσδόκιμο ζωής αυξήθηκε σχεδόν κατά 2 χρόνια.

συμπέρασμα

Η μετφορμίνη έχει μια βάση απόδειξης για την παρουσία ενός αντικαρκινικού φαινομένου. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη των παθολογιών του καρκίνου. Σε ασθενείς με καρκίνο, το φάρμακο παρατείνει τη ζωή. Η έρευνα θα συνεχίσει να αποκαλύπτει περισσότερα νέα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στις διαδικασίες όγκου.

Πηγές:

Vidal: https://www.vidal.ru/drugs/metformin-5
GRLS: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ac45cb5c-4394-42ca-8479-a60a7a67e0b0&t=

Βρήκατε ένα σφάλμα; Επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter

Οι επιστήμονες έχουν πραγματοποιήσει μια μελέτη σχετικά με τις ιδιότητες της μετφορμίνης: ένα φάρμακο που αυξάνει τη διάρκεια ζωής μπορεί να προκαλέσει καρκίνο

Με τα χρόνια, έρευνα από επιστήμονες έδειξε ότι η μετφορμίνη έχει καταπληκτικές ιδιότητες που αυξάνουν τη διάρκεια ζωής του σώματος. Ωστόσο, κρίνοντας από τις τελευταίες ειδήσεις που άρχισαν να προέρχονται από πολωνούς επιστήμονες, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο μπορεί επίσης να προκαλέσει καρκίνο. Οι ερευνητές σημείωσαν ότι η μετφορμίνη δεν θα αφαιρεθεί από την αγορά. Ωστόσο, οι επικίνδυνες ιδιότητές του θα μελετηθούν λεπτομερώς..

Η μετφορμίνη μπορεί να προκαλέσει καρκινικούς όγκους

Πρόσφατες μελέτες από πολωνούς επιστήμονες έδειξαν ότι πολλοί άνθρωποι που εμφάνισαν καρκίνο έλαβαν μετφορμίνη ως φάρμακο. Αποδείχθηκε ότι ορισμένοι τύποι φαρμάκων περιέχουν καρκινογόνες ουσίες που έχουν αρνητική επίδραση στο ανθρώπινο ήπαρ. Αυτή η μετφορμίνη προέρχεται από τη Γερμανία και την Ασία.

Είναι γνωστό ότι η μετφορμίνη λαμβάνεται από άτομα που πάσχουν από διαβήτη. Πολωνοί επιστήμονες σημείωσαν ότι δεν αξίζει να σταματήσουμε τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο. Το γεγονός είναι ότι δεν έχουν βρεθεί ακόμη υποκατάστατα υψηλής ποιότητας για τη μετφορμίνη και η ακύρωσή της μπορεί να επιδεινωθεί μόνο και όχι να βελτιώσει την κατάσταση..

Προς το παρόν, είναι απαραίτητο να μελετήσουμε ενεργά τη βλαβερή ουσία και να μην πούμε ότι για μεγάλο χρονικό διάστημα επηρέασε αρνητικά το ανθρώπινο σώμα. Μόνο τότε μπορεί να αποφευχθεί το αρνητικό αποτέλεσμα..

Πολωνοί επιστήμονες σημείωσαν επίσης ότι η μετφορμίνη έχει ανάλογα που παράγονται στη Ρωσία. Ωστόσο, δεν είναι αρκετά αποτελεσματικά για την καταπολέμηση του διαβήτη. Για αυτόν τον λόγο δεν χρειάζεται να ακυρώσετε τη λήψη του φαρμάκου..

Ιδιότητες της μετφορμίνης που παρατείνουν τη ζωή

Μετά από πολλές μελέτες, οι επιστήμονες έχουν διαπιστώσει ότι η λήψη μετφορμίνης μπορεί να βοηθήσει τον εγκέφαλο και άλλα όργανα να γερνούν πιο αργά. Έτσι, ένα άτομο που παίρνει αυτό το φάρμακο θα διατηρήσει την ικανότητα να θυμάται διαφορετικά πράγματα περισσότερο. Η μετφορμίνη ξεκινά διαδικασίες στις οποίες οι νευρώνες λειτουργούν 2 φορές πιο γρήγορα.

Η μετφορμίνη έχει επίσης άλλες ιδιότητες που βοηθούν το ανθρώπινο σώμα να παραμείνει σε καλή κατάσταση περισσότερο:

  • μειώνοντας την οξείδωση των λιπιδίων στο σώμα, η μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα.
  • Είναι γνωστό ότι στη νόσο του Αλτσχάιμερ ο αριθμός των νευρικών κυττάρων στον ιππόκαμπο μειώνεται σημαντικά, η μετφορμίνη τα βοηθά να αναπτυχθούν 2 φορές ταχύτερα.
  • Η μετφορμίνη βοηθά την καρδιά και άλλα όργανα του συστήματος να γερνάει πιο αργά λόγω της παραγωγής ορισμένων ουσιών.

Οι επιστήμονες σημειώνουν επίσης ότι η μετφορμίνη βοηθά αποτελεσματικά στην καταπολέμηση της διαδικασίας γήρανσης. Το γεγονός είναι ότι ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ο κύριος λόγος για την ταχεία εξάντληση του σώματος. Αλλά οι κύριες ιδιότητες της μετφορμίνης στοχεύουν στην καταπολέμηση ακριβώς αυτής της ασθένειας..

Η μετφορμίνη μπορεί να αποτρέψει ορισμένους τύπους καρκίνου

Πριν συνταγογραφήσουν μετφορμίνη σε ανθρώπους, οι ερευνητές διεξήγαγαν μακροχρόνιες δοκιμές σε αρουραίους. Έτσι, οι ειδικοί κατάφεραν να ανακαλύψουν ότι η ίδια η μετφορμίνη μπορεί να σώσει άτομα από συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, παρά το γεγονός ότι πρόσφατα πολωνοί επιστήμονες έχουν αρχίσει να μιλούν όλο και πιο συχνά για πρόσθετα που έχουν το αντίθετο αποτέλεσμα.

Εάν αρχίσετε να συνδυάζετε ασπιρίνη και μετφορμίνη, μπορείτε να επιβραδύνετε την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων στο πάγκρεας. Είναι γνωστό ότι κάθε άτομο στο σώμα έχει κύτταρα που, υπό ορισμένες συνθήκες, μετατρέπονται σε καρκινικά κύτταρα. Αλλά εάν τους αποτρέψετε την αναπαραγωγή, αυτή η ασθένεια μπορεί να αποφευχθεί..

Η μετφορμίνη σε συνδυασμό με ορισμένα άλλα φάρμακα μπορεί να σώσει ένα άτομο από καρκίνο του πνεύμονα, γλοιοβλάστωμα, όγκους του εγκεφάλου και άλλους τύπους αυτής της ύπουλης νόσου. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο, παρά τις πολλές μελέτες, η μετφορμίνη συνιστάται να λαμβάνει άτομα.

Μετφορμίνη και προστασία από τον καρκίνο

Κάθε μέρα, κατά τη διάρκεια της έρευνας για τον καρκίνο, αναπτύσσονται νέες στρατηγικές προστασίας. Ένα από τα θέματα που έχει αποκτήσει σημασία τα τελευταία χρόνια ήταν ο προσδιορισμός του στόχου του ενεργειακού μεταβολισμού σε ένα καρκινικό κύτταρο. Η μετφορμίνη, ένα αντιδιαβητικό φάρμακο (αποτελεσματικό στη θεραπεία του διαβήτη), ερευνάται πολύ ενεργά σε αυτόν τον τομέα και ήδη γνωρίζουμε ορισμένα θετικά αποτελέσματα. Το φάρμακο "Metformit" προτιμάται ως το πρώτο στάδιο θεραπείας για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ενώ αυτό το φάρμακο έχει λίγες παρενέργειες. Έρευνες τα τελευταία χρόνια έδειξαν ότι εκτός από ισχυρό αντιδιαβητικό παράγοντα, η μετφορμίνη έχει επίσης αντικαρκινικές ιδιότητες (αποτελεσματική στη θεραπεία του καρκίνου). Αυτό το φάρμακο έχει μια ενδιαφέρουσα ιστορία ανακάλυψης: στη δεκαετία του 1950, όταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της γρίπης, βρέθηκε να μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1957 ως θεραπεία για τον διαβήτη. Αυτό το φάρμακο, που συντίθεται από εκχύλισμα από ένα φυτό που ονομάζεται Galega officinalis, μειώνει το επίπεδο γλυκόζης που παράγεται στο ήπαρ, και ως αποτέλεσμα, αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται κατά την προ-διαβητική περίοδο, που ονομάζεται αντίσταση στην ινσουλίνη, στον διαβήτη τύπου 2, στην παχυσαρκία του ήπατος που δεν σχετίζεται με το αλκοόλ και στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Ταυτόχρονα, διεξάγονται μελέτες για τον προσδιορισμό της χρήσης αυτού του φαρμάκου σε ορισμένους τύπους καρκίνου, κυρίως καρκίνου του μαστού. Περισσότερες από 1000 επιστημονικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τον αντίκτυπο της Μετομορφίνης στον διαβήτη, την παχυσαρκία, τις καρδιαγγειακές παθήσεις και τον καρκίνο.

Σύντομα αποτελέσματα της μελέτης:


    Ως αποτέλεσμα μιας μελέτης που δημοσιεύθηκε το 2009, διαπιστώθηκε ότι 8.000 άτομα με διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη για 10 χρόνια, το ποσοστό ανάπτυξης καρκίνου μειώθηκε κατά 54% σε σύγκριση με άλλους ασθενείς.

Μια άλλη μελέτη, που δημοσιεύθηκε το 2009 με 12.000 ασθενείς με καρκίνο, διαπίστωσε ότι το ποσοστό θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Metformin ήταν 30% χαμηλότερο από εκείνο που χρησιμοποίησε άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα..

Σε μια μελέτη του 2008, διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό καρκίνου σε διαβητικούς τύπου 2 που χρησιμοποιούν Metformin για περισσότερο από 36 μήνες μειώθηκε σε 72%.

Ταυτόχρονα, εκτός από την επίδραση του φαρμάκου "Metaformin" με τη μορφή προστασίας έναντι του καρκίνου, διαπιστώθηκε επίσης αύξηση του προσδόκιμου ζωής των καρκινοπαθών. Ως αποτέλεσμα των μελετών που πραγματοποιήθηκαν για το σκοπό αυτό, διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με καρκίνο του εντέρου (παχέος εντέρου), καρκίνο του μαστού και καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν Metaformin, αύξησαν σημαντικά το προσδόκιμο ζωής τους.

Παχυσαρκία και ανάπτυξη καρκίνου: Ο ρόλος της μετφορμίνης στην προστασία του καρκίνου

Η προστατευτική από τον καρκίνο δράση του φαρμάκου Metformin ανακαλύφθηκε ως αποτέλεσμα μελετών σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του διαβήτη και του καρκίνου. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα άτομα με διαβήτη έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου όλων των τύπων από τα υγιή άτομα. Τα υψηλά επίπεδα σακχάρου έχουν συνδεθεί με καρκίνο των νεφρών, τον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο του δέρματος. Το κύριο αποτέλεσμα του φαρμάκου "μετφορμίνη" είναι μέσω της ενεργοποίησης μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται AMPK (πρωτεΐνη κινάσης μονοφωσφορικής αδενοσίνης). Μπορούμε να σκεφτούμε το AMPK ως αισθητήρα ενέργειας σώματος. Αυτή η πρωτεΐνη ελέγχει την ποσότητα ενέργειας στο κύτταρο και καθορίζει εάν το λίπος και οι υδατάνθρακες πρέπει να αποθηκεύονται ή να χρησιμοποιούνται για παραγωγή ενέργειας. Όταν το σάκχαρο στο αίμα είναι υψηλό, αυτή η πρωτεΐνη μειώνει την απελευθέρωση σακχάρου από το ήπαρ και αυξάνει την απελευθέρωση γλυκόζης από το αίμα. Έτσι, προάγει τη συνεχιζόμενη ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Ταυτόχρονα, μελετήθηκε η επίδραση της AMPK στα καρκινικά κύτταρα. Η πρωτεΐνη AMPK διακόπτει τη διατροφική υποστήριξη των καρκινικών κυττάρων και διασφαλίζει το θάνατό τους. Σε μια επιπρόσθετη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σχετικά με αυτό, σε εργαστηριακό περιβάλλον, βρέθηκε ότι στα κύτταρα στα οποία προστέθηκε η μετφορμίνη, σημειώθηκε ένας γρήγορος προγραμματισμένος θάνατος. Η πρωτεΐνη AMPK μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω δίαιτας και άσκησης χαμηλών θερμίδων. Το φάρμακο "Metformin" είναι ένας από τους απλούστερους και ασφαλέστερους τρόπους ενεργοποίησης αυτής της πρωτεΐνης. Ταυτόχρονα, μπορούμε να ενεργοποιήσουμε την πρωτεΐνη μειώνοντας τις θερμίδες. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο περιορισμός των θερμίδων έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου και αυξάνει το προσδόκιμο ζωής..

Εν ολίγοις, μπορούμε να πούμε ότι κατά τη διάρκεια εργαστηριακών και κλινικών μελετών διαπιστώθηκε ότι το φάρμακο "Metformin" έχει προστατευτική δράση κατά του καρκίνου και παρατείνει το προσδόκιμο ζωής σε καρκινοπαθείς. Η μετφορμίνη θα είναι ένα σημαντικό βήμα στην κατανόηση του προστατευτικού αποτελέσματος έναντι του καρκίνου και στην ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν στο μεταβολισμό του καρκίνου. Ωστόσο, δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι το φάρμακο "Metformin", το οποίο μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα, πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από σύσταση του θεράποντος ιατρού και υπό ιατρική παρακολούθηση..

Ο διαβήτης μετφορμίνη μπορεί να προκαλέσει καρκίνο?

Το φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη καρκίνου, σύμφωνα με την πολωνική έκδοση του Dziennik Dziennik Gazeta Prawna. Μιλάμε για μετφορμίνη, η οποία, σύμφωνα με τη δημοσίευση, μπορεί να περιέχει μια τοξική χημική ένωση - αυτό προκαλεί την ανάπτυξη της ογκολογίας.

Τα γεγονότα της «μόλυνσης» του φαρμάκου αναφέρθηκαν από δύο πηγές - στην Ασία και τη Γερμανία και ανεξάρτητα η μια από την άλλη. Είπαν ότι η τοξική χημική ουσία Ν-νιτροζοδιμεθυλαμίνη (NDMA) χρησιμοποιείται στην παραγωγή του φαρμάκου. Αυτή η ουσία έχει καρκινογόνο δράση, που έχει αρνητική επίδραση στο ήπαρ. Παρεμπιπτόντως, χορηγείται σε πειραματικούς αρουραίους για να επιταχύνει την ανάπτυξη καρκίνου..

Δημοφιλές φάρμακο διαβήτη για το οποίο υπάρχει υποψία ότι προκαλεί καρκίνο

Το φάρμακο μετφορμίνη, που χρησιμοποιείται από σχεδόν δύο εκατομμύρια Πολωνούς με σακχαρώδη διαβήτη, μπορεί να περιέχει μια πολύ τοξική χημική ένωση που προκαλεί την ανάπτυξη καρκίνου, ανέφερε η πολωνική έκδοση του Dziennik Dziennik Gazeta Prawna..

Οι ειδικοί της έκδοσης αναφέρονται σε δύο ανεξάρτητες πηγές που επιβεβαίωσαν αυτήν την έκδοση. Μια τόσο δυνατή δήλωση προκάλεσε αναταραχή στον φαρμακευτικό κόσμο - είχε προγραμματιστεί να συναντηθούν ειδικοί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων με εκπροσώπους όλων των κρατών μελών της ΕΕ, αξιωματούχους του Πολωνικού Υπουργείου Υγείας, εθνικούς συμβούλους στον τομέα της ενδοκρινολογίας, εμπειρογνώμονες από το Εθνικό Ινστιτούτο Φαρμάκων, φαρμακοποιούς, υπαλλήλους του τμήματος καταχώρησης φαρμάκων. προϊόντα, ιατροτεχνολογικά προϊόντα και βιοκτόνα προϊόντα.

"Λαμβάνουμε αυτό το ζήτημα πολύ σοβαρά. Οι καλύτεροι ειδικοί στην Πολωνία θα εξετάσουν τι θα κάνουν στη συνέχεια", ανέφερε μια πηγή από το Υπουργείο Υγείας..

Η μετφορμίνη είναι ένα πολύ δημοφιλές φάρμακο, λαμβάνεται παγκοσμίως, σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις, 120 εκατομμύρια άνθρωποι. Έχει συνταγογραφηθεί για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Ενεργοποιεί ένζυμα που ονομάζονται AMP-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση, η οποία βοηθά στη διατήρηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα.

Σύμφωνα με τον καθηγητή Zbigniew Fialek από το Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βαρσοβίας, ο οποίος για δέκα χρόνια ηγείται του Εθνικού Ινστιτούτου Φαρμάκων, η ουσία αυτή αναφέρεται ως ένα θαυματουργό φάρμακο που όχι μόνο θεραπεύει τον διαβήτη, αλλά επίσης παρατείνει τη ζωή και αναζωογονεί το σώμα. Υποστηρίζεται από έναν σύμβουλο διαβήτη από την Κάτω Σιλεσία, τον καθηγητή Raimund Adamiec, ο οποίος επεσήμανε τις εκπληκτικές θεραπευτικές ιδιότητες της μετφορμίνης. Έχει από καιρό αναφερθεί ανεπίσημα ως ένα ισχυρό αντιγηραντικό φάρμακο για την ικανότητά του να ενισχύει το μεταβολισμό. Έτσι, ερευνητές από τις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν δείξει ότι το φάρμακο προκαλεί μέτριο στρες στο σώμα, το οποίο αναγκάζει τους αισθητήρες να αποκαταστήσουν τη μεταβολική ισορροπία που διαταράσσεται με την ηλικία. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δημοσιεύονται στο περιοδικό Cell Reports..

Ωστόσο, τα γεγονότα μόλυνσης της ουσίας αναφέρθηκαν από δύο ανεξάρτητες πηγές στην Ασία και τη Γερμανία. Ισχυρίζονται ότι η τοξική χημική Ν-νιτροζοδιμεθυλαμίνη (NDMA) χρησιμοποιείται στην παρασκευή του φαρμάκου. Έχει αρνητική επίδραση στο ήπαρ και είναι καρκινογόνος. Αρκεί να αναφέρουμε το γεγονός ότι το NDMA χορηγείται σε πειραματικούς αρουραίους για να επιταχύνει την ανάπτυξη καρκίνου..

Ως διαβεβαίωση, η πολωνική δημοσίευση αναφέρει ότι οι ρύποι δεν βρέθηκαν στα φάρμακα που ήταν διαθέσιμα στην Πολωνία. Σύμφωνα με δημοσιεύματα των ΜΜΕ, ο Πολωνός υπουργός Υγείας Λουκάς Σούμοβσκι είπε ότι το φάρμακο δεν θα αποσυρθεί από την αγορά. Σύμφωνα με τον ίδιο, μέχρι στιγμής δεν πρόκειται για μόλυνση, αλλά για τον προσδιορισμό μιας ουσίας, η οποία πιθανότατα έγινε υποπροϊόν της σύνθεσης. Παρ 'όλα αυτά, οι επιδράσεις στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν θετικές και η διακοπή του φαρμάκου μπορεί να αντιμετωπίσει πιο αρνητικές συνέπειες από τη συνεχιζόμενη χρήση. Η έρευνα για τα ναρκωτικά συνεχίζεται.

Μετφορμίνη: πολύπλευρη προστασία από τον καρκίνο

Η Biguanide metformin, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, μπορεί να έχει χημειοπροληπτική επίδραση στον καρκίνο αναστέλλοντας τον μετασχηματισμό και τις υπερπολλαπλασιαστικές διεργασίες που ξεκινούν καρκινογένεση. Οι μοριακοί στόχοι της μετφορμίνης στα καρκινικά κύτταρα (π.χ. mTOR, HER2) είναι παρόμοιοι με αυτούς που χρησιμοποιούνται σήμερα για στοχευμένη θεραπεία καρκίνου. Ωστόσο, η μετφορμίνη δεν είναι τοξική και μπορεί να είναι εξαιρετικά χρήσιμη για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας φαρμάκων με βάση μηχανισμούς και βιολογικά στοχευμένα φάρμακα. Εδώ, εξετάζουμε για πρώτη φορά τα επιδημιολογικά, προκλινικά και κλινικά δεδομένα τα τελευταία 5 χρόνια, δείχνοντας ότι η μετφορμίνη είναι πολλά υποσχόμενη υποψήφια για θεραπεία καρκίνου. Δεύτερον, οι αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης, τόσο οι άμεσοι (ανεξάρτητοι από την ινσουλίνη) όσο και οι έμμεσοι (εξαρτώμενοι από την ινσουλίνη) μηχανισμοί συζητούνται όσον αφορά τις διαδικασίες που στοχεύουν στην οντογένεση μετφορμίνης και καρκινικών βλαστικών κυττάρων (CSC), συμπεριλαμβανομένης της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT) και microRNA-ρυθμιζόμενη διαφοροποίηση του CSC. Τέλος, παρουσιάζουμε προκαταρκτικά στοιχεία ότι η μετφορμίνη μπορεί να ρυθμίσει την κυτταρική γήρανση, μια έμφυτη άμυνα ενάντια στην κυτταρική αθανασία. Υπάρχουν δύο βασικές ενδείξεις ότι ο πρωταρχικός στόχος της μετφορμίνης είναι το στάδιο αθανατοποίησης της ογκογένεσης. Πρώτον, η μετφορμίνη ενεργοποιεί σημεία ελέγχου στην απόκριση σε ενδοκυτταρική βλάβη του DNA. Δεύτερον, η μετφορμίνη ελαττώνει τα αντιγηραντικά αποτελέσματα του γλυκολυτικού μεταβοτύπου που παράγει ATP - το φαινόμενο Warburg - που απαιτείται για την αυτοανανέωση και τον πολλαπλασιασμό των CSC. Εάν η θεραπεία με μετφορμίνη αντιπροσωπεύει το δικό της εμπόδιο κατά της ογκογένεσης, μειώνοντας το όριο για τη γήρανση του στρες, οι θεραπείες μετφορμίνης μπορεί να είναι καθοριστικής σημασίας για τη θεραπευτική παρέμβαση για τον καρκίνο. Τρέχουσες και μελλοντικές κλινικές δοκιμές θα διερευνήσουν εάν η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιβάλλον πρόληψης και φροντίδας ως επικουρικό της τρέχουσας θεραπείας με καρκίνο.

Στη σχετική ιατρική βιβλιογραφία, ο διαβήτης τύπου 2 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ήπατος, του παγκρέατος, του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου, του νεφρού, της ουροδόχου κύστης και του μαστού, καθώς και με λέμφωμα μη-Hodgkin [1-4]. Ωστόσο, οι άνδρες με διαβήτη έχουν ελαφρώς χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη από τον μέσο όρο [5]. Επιπλέον, ο αντίκτυπος του διαβήτη τύπου 2 στην ανάπτυξη καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς και στην ειδική επιβίωση αυτών των ασθενών πιθανότατα έχει υποτιμηθεί, καθώς εκτιμάται ότι το 3-5% του ενήλικου πληθυσμού είχε διάγνωση διαβήτη τύπου 2 [6]. και μια μετα-ανάλυση της θνησιμότητας όλων των αιτιών σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη, Peairs et al. [7] ανέφεραν ότι οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού και διαβήτη είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο θανάτου (δηλαδή, 49%) σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ομολόγους τους. Αν και η μελέτη Peairs μπορεί να είναι ανακριβής λόγω του γεγονότος ότι περισσότερο από το 40% των ατόμων ηλικίας 20 ετών και άνω έχουν μη διαγνωσμένο προηγούμενο διαβήτη ή διάγνωση καθυστερημένου διαβήτη [8], οι Barone et al. [9] παρόμοια παρατήρησε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, του ενδομητρίου, του παχέος εντέρου και του ορθού που έχουν διαβήτη σε σύγκριση με ασθενείς με μη διαβητικό καρκίνο. Σε πρόσφατα διαγνωσμένους ασθενείς με καρκίνο, ο επιπολασμός του διαβήτη κυμαίνεται από 8 έως 18% και ο διαβήτης σχετίζεται σημαντικά με τον καρκίνο του μαστού στις γυναίκες [10], ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος. Ωστόσο, πρέπει να αναγνωριστεί ότι ο σακχαρώδης διαβήτης δεν είναι ομοιογενής ασθένεια. Οι περισσότερες μελέτες για ασθενείς με καρκίνο περιελάμβαναν ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, εν μέρει λόγω του υψηλού επιπολασμού του (δηλ. Το 90% όλων των ασθενών με διαβήτη είχαν διαβήτη τύπου 2) και επειδή ο καρκίνος είναι κυρίως μια ασθένεια των ηλικιωμένων, ένα στάδιο της ζωής. όταν ο τύπος 2 είναι πιο συνηθισμένος. Ο διαβήτης τύπου 2 έχει μεταβολικά και ορμονικά χαρακτηριστικά που διαφέρουν από αυτά του διαβήτη τύπου 1. Επιπλέον, η υπεργλυκαιμία και η ενδογενής υπερινσουλιναιμία μπορούν να συνυπάρχουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, ακόμη και κατά τη διάρκεια του προ-διαβήτη. Είναι σημαντικό ότι τα ισχυρά στοιχεία δείχνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη σχετιζόμενη μιτογόνο υπερινσουλιναιμία ως άμεσο μονοπάτι που συνδέει τον διαβήτη, την παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο με τον καρκίνο..

Ο υποδοχέας ινσουλίνης μεμβράνης (IR) είναι μια ετεροτετραμερική πρωτεΐνη που αποτελείται από τέσσερις υπομονάδες. δύο υπομονάδες προεξέχουν από την κυτταρική επιφάνεια και συνδέουν την ινσουλίνη, και οι άλλες δύο υπομονάδες εκτείνονται στη μεμβράνη και προεξέχουν στο κυτόπλασμα. Η ινσουλίνη συνδέεται με τον υποδοχέα της στην κυτταρική επιφάνεια, προκαλώντας μια διαμορφωτική αλλαγή στα υποστρώματα που εκτείνονται σε μεμβράνη και έχουν δραστικότητα κινάσης τυροσίνης. Υπάρχουν δύο ισομορφές IR, συγκεκριμένα IR-A (ονομάζεται επίσης εμβρυϊκή IR) και IR-B, που παράγονται με εναλλακτικό μάτισμα. Η ισομορφή IR-A είναι η κυρίαρχη μορφή στα καρκινικά κύτταρα, καθώς μπορεί να προκαλέσει μιτογόνο παρά μεταβολικά αποτελέσματα [11]. Ο υποδοχέας ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1R), ο οποίος έχει περίπου 60% ομολογία με IR, είναι μια διαμεμβρανική κινάση τυροσίνης ενεργοποιημένη με τη δέσμευση του συνδέτη της (IGF-1) και προάγει μιτογόνο, μεταστατικό και αντιαποπτωτικό φαινότυπο στον καρκίνο του μαστού. Οι οδοί ινσουλίνης και IGF-1 είναι στενά συνδεδεμένοι, καθώς και οι δύο συνδετήρες μπορούν να συνδέονται με διαφορετικές συγγένειες των IR ή IGF-1R. Επομένως, η ενεργοποίηση και των δύο υποδοχέων από την ινσουλίνη οδηγεί στην πρόκληση δύο κύριων καταρράξεων ενδοκυτταρικής μεταγωγής, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση και αύξηση της επιβίωσης. Η οδός επιβίωσης περιλαμβάνει διάφορους αντιαποπτωτικούς στόχους της οδού σηματοδότησης ΑΚΤ φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (ΡΙ-3Κ) / σερίνης / θρεονίνης κινάσης, και η οδός πολλαπλασιασμού περιλαμβάνει την ενεργοποίηση μιτογόνων ενεργοποιημένων κινασών ΜΕΚ και ERK [4].

Η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οφείλεται, τουλάχιστον εν μέρει, στην αυξημένη ρύθμιση των κυτοκινών και των παραγώγων ελεύθερων λιπαρών οξέων που ενεργοποιούν τον φλεγμονώδη καταρράκτη και την πρωτεϊνική κινάση C-zeta (PKC-zeta), μια κινάση σερίνης / θρεονίνης που δρα κατάντη από τις οδούς σηματοδότησης PI-3K και την ινσουλίνη. Το PKC-zeta φωσφορυλιώνει το υπόστρωμα του υποδοχέα ινσουλίνης-1 (IRS-1) και μειώνει την ικανότητα του IRS-1 να ενεργοποιεί το PI-3K σε απόκριση στην ινσουλίνη [12]. Επειδή το PKC-zeta βρίσκεται κατάντη των IRS-1 και PI-3K σε καθιερωμένες οδούς σηματοδότησης ινσουλίνης, το PKC-zeta μπορεί να εμπλέκεται σε μια οδό αρνητικής ανατροφοδότησης που προάγει την υπεργλυκαιμία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν περιλαμβάνει «πολλαπλασιαστικό / μιτογόνο» μονοπάτι. Κατά συνέπεια, η χορήγηση εξωγενούς ινσουλίνης ή μιμητικών ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μπορεί να οδηγήσει σε υπερενεργοποίηση της μιτογόνου σηματοδότησης από το IR, γεγονός που αυξάνει τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε αυτούς τους ασθενείς. Η ενεργοποίηση του IGF-1R από την ινσουλίνη μπορεί επίσης να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, η παχυσαρκία σχετίζεται με διαβήτη και καρκίνο και αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης καρκινώματος του παχέος εντέρου, του οισοφάγου και του μαστού. Αν και ο διαβήτης τύπου 2 σχετίζεται με την παχυσαρκία, η οποία αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και επιταχύνει την εξέλιξη του διαβήτη [13, 14], η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στις μιτογόνες επιδράσεις της ινσουλίνης, οδηγώντας σε φτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού.

Το μεταβολικό σύνδρομο περιλαμβάνει τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υψηλή αρτηριακή πίεση, αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία (ιδιαίτερα κοιλιακή παχυσαρκία) και δυσλιπιδαιμία. Μετά από παρατήρηση μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών με καρκίνο του μαστού που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία, οι Pasanisi et al. [15] κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος υποτροπής αυξήθηκε τριπλάσιο σε γυναίκες που πάσχουν από μεταβολικό σύνδρομο. Οι Flanagan et al. Πρόσφατα [16] σημείωσε ότι το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζεται με κακή πρόγνωση και συνολική επιβίωση σε άνδρες με υποτροπιάζον ή πρόσφατα διαγνωσμένο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Έτσι, το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζεται με μικρότερο χρόνο για την ανάπτυξη καρκίνων ανθεκτικών στον ευνουχισμό..

Η μετφορμίνη είναι ένα ημι-συνθετικό διγουανίδιο με δύο ομάδες μεθυλίου συνδεδεμένες στον πυρήνα αζώτου διγουανίδης. Αυτή η ένωση προέρχεται από μια υπογλυκαιμική ουσία που ονομάζεται galegin, η οποία εμφανίζεται φυσικά στην κατσίκα του δρόμου (Galega officinalis). Επιπλέον, η μετφορμίνη χρησιμοποιείται για την τόνωση της δραστηριότητας του μαστού και είναι διουρητικό που χρησιμοποιείται ως ανοσοενισχυτικό για τον διαβήτη. Η μετφορμίνη έχει εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας, του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και του μεταβολικού συνδρόμου. Μετά από χορήγηση από το στόμα, απορροφάται στο σώμα εντός 1-3 ωρών και το 90% αποβάλλεται από το νεφρικό σύστημα. Η μετφορμίνη μειώνει την εντερική απορρόφηση γλυκόζης και παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ, αλλά δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης. Επομένως, αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης και τη χρήση από τους σκελετικούς μυς και τον λιπώδη ιστό. Η μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα με μετφορμίνη παρατηρείται μόνο σε άτομα με διαβήτη και αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλά δεν επηρεάζει τους υγιείς ανθρώπους, εκτός από εκείνους που έχουν υποστεί παρατεταμένη νηστεία. Η μετφορμίνη αυξάνει επίσης τη συγγένεια του υποδοχέα ινσουλίνης για την ινσουλίνη, μειώνει την υπερινσουλιναιμία και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Λίγες μέρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, τα επίπεδα ινσουλίνης μειώνονται κατά 25-33% σε ασθενείς με διαβήτη και μη διαβητική ανεπάρκεια. Η μετφορμίνη μπορεί επίσης να μειώσει την απορρόφηση και την οξείδωση των λιπαρών οξέων στα κύτταρα των σκελετικών μυών ενώ μειώνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) και τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, σε αντίθεση με τις σουλφονυλουρίες, η μετφορμίνη προάγει την απώλεια βάρους (περίπου 2 κιλά) και αφού επιτευχθεί απώλεια βάρους, η απώλεια βάρους επιμένει. Κατά κανόνα, η μετφορμίνη είναι καλά ανεκτή και μόνο το 5% των ασθενών είναι δυσανεκτικοί. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές του είναι ήπιες και αναστρέψιμες γαστρεντερικές διαταραχές (30%). μεταλλική γεύση (3%) που είναι αναστρέψιμη με παρατεταμένη χρήση και μειώνει τα επίπεδα Β12 στο 6% των ασθενών μετά από 29 εβδομάδες. Η μετφορμίνη είναι ένα ασφαλές φάρμακο με χαμηλό κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης που προσβάλλει 3 στους 100.000 ανθρώπους ετησίως (50% εκ των οποίων είναι θανατηφόρα). Η νεφρική ανεπάρκεια, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η ηλικία άνω των 80 είναι παράγοντες που σχετίζονται με μια ομάδα υψηλού κινδύνου.

Μεταξύ Ιουνίου 2010 και Ιουνίου 2011, 31 αναφορές για τη «μετφορμίνη και τον καρκίνο» περιλήφθηκαν στο PubMed. Μια πρόσφατη ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο Clinical Science συζήτησε τις επιπτώσεις της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου [17]. Εδώ επισημαίνουμε τις πιο σχετικές δημοσιεύσεις που παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τα πιθανά οφέλη της μετφορμίνης ως ένα νέο πολύπλευρο φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτές οι μελέτες δικαιολογούν την ανάγκη για κλινικές δοκιμές να επιβεβαιώσουν την πιθανή αντικαρκινική δραστηριότητα της μετφορμίνης, καθώς τα προκλινικά και κλινικά δεδομένα που διατίθενται σήμερα για την τυπική πρακτική είναι σε μεγάλο βαθμό μη διαθέσιμα (Εικ. 1).

Από την αρχική έκθεση των Evans et al. [22] που διαπίστωσε ότι η χρήση μετφορμίνης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου, η υπόθεση ότι η μετφορμίνη μπορεί να έχει κλινικά σημαντικές προληπτικές και θεραπευτικές επιδράσεις στον καρκίνο του ανθρώπου εξερράγη ως συνεχώς αυξανόμενη μια περιοχή έρευνας, επειδή οι επιστήμονες έχουν βρει μηχανικούς δεσμούς με σημαντικούς δείκτες καρκίνου, ακόμη και καρκινικά βλαστικά κύτταρα. Εντυπωσιακά, μοριακές και κλινικές ανακαλύψεις στη μετφορμίνη και τον καρκίνο έχουν συμβεί μόνο την τελευταία δεκαετία..

Πολλές μελέτες έχουν βρει χαμηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρκίνο σε διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν μια μεγάλη αναδρομική μελέτη των Bowler et al. [18], στους οποίους συμμετείχαν ασθενείς που έλαβαν είτε μετφορμίνη είτε σουλφονυλουρία για περίοδο 5 έως 5,5 ετών. Αυτή η ομάδα διαπίστωσε ότι η μετφορμίνη συσχετίστηκε με χαμηλότερη συνολική θνησιμότητα (3,5% έναντι 4,9% για την κοόρτη σουλφονυλουρίας) και θνησιμότητα από καρκίνο (HR 1 για μετφορμίνη και χωρίς χρήση ινσουλίνης σε σύγκριση με την HR 1.3 (CI 1.1-1.6) για την ομάδα σουλφονυλουρίας). Μια πρόσφατη μελέτη για εργαστηριακές δοκιμές στην Ολλανδία ακολούθησε πρόσφατα ασθενείς που χρησιμοποιούν μετφορμίνη και άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα για 9,6 χρόνια [19]. Συνολικά πραγματοποιήθηκαν 1300 ασθενείς. 289 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη και 1064 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με άλλο φάρμακο. Αυτή η ομάδα διαπίστωσε ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με χαμηλότερη θνησιμότητα λόγω καρκίνου με αποδεδειγμένο παράγοντα κινδύνου 0,43 (95% CI 0,23-0,80) και αυτή η συσχέτιση ήταν εξαρτώμενη από τη δόση, με αποτέλεσμα το 42% - Η πιθανότητα θανάτου από καρκίνο είναι κάθε 1 g αύξηση της δόσης μετφορμίνης. Επιπλέον, οι Currie et al. [20] παρατήρησε μείωση στη διάγνωση καρκίνου σε ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη και μετφορμίνη. Μια άλλη μετα-ανάλυση διαπίστωσε μείωση στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο 31% των ασθενών με μετφορμίνη και διαπίστωσε ότι αυτή η σχέση ήταν επίσης δοσοεξαρτώμενη [21]. Σε μια αναδρομική μελέτη ασθενών με διαβήτη τύπου 2, οι Evans et al. [22] διαπίστωσε μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη και αυτή η εξάρτηση εξαρτάται και πάλι από τη δόση. Σε αυτή τη μελέτη, η επίπτωση του καρκίνου μειώθηκε κατά περισσότερο από 50% (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανότητας 0,56, 95% CI 0,43 έως 0,74) εάν οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με μετφορμίνη για περισσότερα από 4 χρόνια.

Έχει επίσης αναφερθεί ότι η θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2 με μετφορμίνη μειώνει τη θνησιμότητα λόγω διαφόρων τύπων συμπαγών όγκων. Αν και λίγα είναι γνωστά για την επίδραση της μετφορμίνης στην καρκινογένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου του ανθρώπου, πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μετφορμίνη σε σύγκριση με εκείνους που δεν λαμβάνουν μετφορμίνη [20, 23-25]. Ασθενείς με ορθοκολικά και παγκρεατικά καρκινώματα που έλαβαν μετφορμίνη παρουσίασαν βελτίωση κατά 30% στην επιβίωση σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες [25-27]. Σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικά καρκινώματα που έλαβαν ραδιοσυχνότητα, ο διαβήτης συσχετίστηκε με χαμηλότερη επιβίωση σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς, αλλά οι χρήστες μετφορμίνης είχαν καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης (προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου 0,24, 95% CI 0,07 έως 0,80) [28]. Το πιο σημαντικό, η θεραπεία με φάρμακα εκτός από μετφορμίνη και μεγέθη όγκου μεγαλύτερα από 2,5 cm ήταν ανεξάρτητες μεταβλητές που σχετίζονται με χαμηλότερη επιβίωση σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης. Πρώιμες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του διαβήτη και του καρκίνου του προστάτη [5, 29, 30]. Κατά συνέπεια, έχει αναφερθεί μείωση κατά 44% του κινδύνου καρκίνου του προστάτη στους άνδρες του Καυκάσου με θεραπεία μετφορμίνης σε μια μελέτη ελέγχου περίπτωσης βάσει πληθυσμού [31]. Ωστόσο, οι Patel et al. [32] ανέφεραν πρόσφατα ότι η χρήση μετφορμίνης δεν είχε σημαντική ευεργετική επίδραση μετά τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη.

Μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη που δημοσιεύθηκε από τους Jiralerspong et al. [33] έδειξε αύξηση της αποτελεσματικότητας της νέας ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που ταυτόχρονα λάμβαναν μετφορμίνη με συστηματική θεραπεία σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη. Συγκεκριμένα, οι διαβητικοί ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη είχαν παθολογικό πλήρες ποσοστό απόκρισης (pCR) τρεις φορές υψηλότερο (24%) από εκείνους που δεν έλαβαν μετφορμίνη (8%). Είναι σημαντικό ότι το ποσοστό pCR σε μη διαβητικούς ασθενείς ήταν 16%. Η χρήση μετφορμίνης αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού μακροπρόθεσμα [34, 35], η συνολική επιβίωση ήταν η ίδια με τις μη διαβητικές γυναίκες, παρά το υψηλότερο pCR στην ομάδα που έλαβε μετφορμίνη [33], Bayraktar Κ.ά. [36] σημείωσαν ότι οι τριπλοί αρνητικοί ασθενείς με καρκίνο του μαστού που δεν έλαβαν επικουρική μετφορμίνη και μη διαβητικούς ασθενείς είχαν την τάση να έχουν υψηλότερο κίνδυνο απόμακρων μεταστάσεων σε σύγκριση με την ομάδα μετφορμίνης. Ωστόσο, τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι η χρήση μετφορμίνης κατά τη διάρκεια της ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας δεν επηρεάζει σημαντικά τα αποτελέσματα επιβίωσης σε διαβητικούς ασθενείς με πολύ ενεργό καρκίνο του μαστού με αρνητικούς τριπλούς υποδοχείς. Στην χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του πνεύμονα σε διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη, βελτιώθηκε η συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς πρόοδο και έλεγχος της νόσου. Αν και ο διαβήτης σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη, η θνησιμότητα από καρκίνο του προστάτη είναι υψηλότερη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [38]. Πρόσφατα, το MD Anderson Cancer Center παρουσίασε μια αναδρομική μελέτη 233 διαβητικών ασθενών με καρκίνο του προστάτη. Αυτή η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέλυσε την παχυσαρκία, τα επίπεδα PSA, τον βαθμό, την ηλικία και τη χρήση φαρμάκων για διαβήτη και έδειξε ότι η θεραπεία με θειαζολιδινοδιόνη και μετφορμίνη ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για βελτιωμένη επιβίωση (HR: 0,45 και 95% CI: 0,21-0, 9, HR: 0,55 και 95% CI: 0,31-0,96, αντίστοιχα) [39].

Παρόλο που οι προαναφερθείσες επιδημιολογικές μελέτες έχουν παράγει σχετικά συνεπή αποτελέσματα, υποδηλώνοντας ότι τα άτομα με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν μετφορμίνη παρουσιάζουν χαμηλότερο κίνδυνο και βελτιώνουν τα αποτελέσματα με τους πιο συνηθισμένους καρκίνους, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη μετάφραση αυτών των δεδομένων απευθείας σε κλινική πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες ήταν αναδρομικές, κλινικές ή στάσιμες και επομένως ήταν επιρρεπείς σε προκατάληψη επιλογής. Για παράδειγμα, αρκετές μελέτες δεν αποκλείουν άτομα με προηγούμενους καρκίνους. Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη διέφεραν σημαντικά σε πολλούς βασικούς παράγοντες από εκείνους που δεν έλαβαν το φάρμακο που σχετίζεται στενά με τον κίνδυνο καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, της παχυσαρκίας και του ιστορικού καπνίσματος. Παρά αυτούς τους μεθοδολογικούς περιορισμούς, τόσο τα επιδημιολογικά δεδομένα όσο και τα πιθανά αντικαρκινικά αποτελέσματα της μετφορμίνης συνέβαλαν στην ενδιαφέρουσα υπόθεση ότι η μετφορμίνη μπορεί να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρκινωμάτων του ανθρώπου. Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της μετφορμίνης βασίζονται στη διπλή δράση της στη συστηματική ινσουλναιμία (δηλ. Τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης και ινσουλίνης σε φυσιολογικά επίπεδα πλάσματος) και την άμεση, στοχευμένη δράση της κατά των καρκινικών κυττάρων (με πλειοτροπική ανασταλτική δράση σε πολλαπλές οδούς που εμπλέκονται στην επιβίωση και τη μετάσταση ) [40].

Η μετφορμίνη έχει σημαντική επίδραση στη δράση της ενεργοποιώντας 5'-αδενοσίνη μονοφωσφορική (ΑΜΡ) ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (ΑΜΡΚ). Το AMPK είναι ένας σημαντικός μεταβολικός αισθητήρας που εμπλέκεται στη ρύθμιση της ομοιόστασης κυτταρικής ενέργειας. Υπό συνθήκες κυτταρικού στρες (π.χ. στέρηση γλυκόζης, υποξία, οξειδωτικό στρες ή ισχαιμία), ο λόγος ΑΜΡ / ΑΤΡ αυξάνεται, γεγονός που προκαλεί ενεργοποίηση ΑΜΡΚ. Μόλις ενεργοποιηθεί, το AMPK αναστέλλει τις αναβολικές διεργασίες που απαιτούν ενέργεια και ενεργοποιεί τις καταβολικές διεργασίες που παράγουν ενέργεια. Η ενεργοποίηση της AMPK προκαλείται από άλλες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων LKB1 (δηλαδή, κινάση σερίνης θρεονίνης STK11), CaMKK (πρωτεΐνη κινάσης εξαρτώμενη από την καλμοδουλίνη ασβεστίου) και TAK1 (ενεργοποιημένη από TGF-β πρωτεΐνη κινάση 1) [41-44]. Πράγματι, ο κατασταλτικός όγκος LKB1 (ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στον καρκίνο και το μελάνωμα του πνεύμονα και του παγκρέατος) μπορεί να μεσολαβεί στην επίδραση της μετφορμίνης στη δραστηριότητα της AMPK [45–47]. Η απουσία ή μείωση της έκφρασης LKB1 στα καρκινώματα του μαστού ανθρώπου σχετίζεται με κακή πρόγνωση [48], η οποία δείχνει ότι η αναστολή της γένεσης όγκου από μετφορμίνη μπορεί να εξαρτάται από την κατάσταση του LKB1 [49]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια έδειξε ότι η μεσολαβούμενη από υπερινσουλιναιμία απώλεια ή / και μετάλλαξη LKB1 είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της ευαισθησίας στη μετφορμίνη [50].

Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο LKB1 σχετίζεται με την απόκριση ωορρηξίας στη θεραπεία ασθενών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) με μετφορμίνη μόνο σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη δοκιμή [51]. Επιπλέον, οι γενετικοί πολυμορφισμοί στον οργανικό μεταφορέα μεταφοράς κατιονικών κυττάρων 1 (OCT1), οι οποίοι απαιτούνται για την αποτελεσματική δράση της μετφορμίνης, έχει αποδειχθεί ότι υποστηρίζουν αντοχή στη μετφορμίνη σε ορισμένους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και PCOS [52-54]. Αν και είναι πιθανό ότι οι πολυμορφισμοί γονιδίων OCT μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα της μετφορμίνης έναντι των καρκινικών κυττάρων του ανθρώπου [55], αυτό πρέπει να επιβεβαιωθεί. Πρόσφατα, έχει εντοπιστεί μια περιοχή του γονιδίου ΑΤΜ (αταξία τελαγγειεκτασία, μεταλλαγμένη) που ρυθμίζει την απόκριση στη μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [56-58]. Το ATM είναι ένα γονίδιο καταστολής όγκων που εμπλέκεται στην επισκευή του DNA και στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου. Οι συγγραφείς αυτής της μελέτης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι απαιτείται ATM για την πλήρη αντιγλυκαιμική δραστηριότητα της μετφορμίνης. Τα φωσφορυλιωμένα ATM LKB1 και άλλα συστατικά της οδού ινσουλίνης, αλλά μπορούν επίσης να ρυθμίσουν την κατάσταση ενεργοποίησης AMPK ανεξάρτητα από το LKB1 [59-61]. Αυτό υποδηλώνει ότι η απροσδόκητη σύνδεση με την οδό επισκευής του DNA μπορεί να εξηγήσει, τουλάχιστον εν μέρει, την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης έναντι καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιώντας καλλιεργημένα καρκινικά κύτταρα, επιβεβαιώσαμε πρόσφατα ότι η μετφορμίνη προάγει την ενεργοποίηση των στόχων ΑΤΜ και ΑΤΜ, όπως η πρωτεϊνική κινάση Chk2, υποδεικνύοντας μια αιτιώδη σχέση μεταξύ του μηχανισμού δράσης της μετφορμίνης και των προληπτικών επιδράσεων του καρκίνου μετφορμίνης [62].

Μία από τις συνέπειες της ενεργοποίησης AMPK είναι η αναστολή της λιπογένεσης σε κακοήθεις βλάβες. Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν υψηλό επίπεδο de novo σύνθεσης λιπαρών οξέων και οι πιο επιθετικοί φαινότυποι του καρκίνου του μαστού χαρακτηρίζονται από υψηλό ποσοστό μεταβολισμού των λιπιδίων, ο οποίος εξαρτάται επίσης από τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση [62–65] Επιπλέον, η επαγωγή όγκου από ορισμένα ογκογόνα προκαλεί την ενεργοποίηση και έκφραση ενζύμων για de novo σύνθεση λιπαρών οξέων, όπως ακετυλο CoA καρβοξυλάση (ACC) και συνθάση λιπαρού οξέος (FASN). Αξίζει να σημειωθεί ότι η αναστολή επιδεινωμένου λιπογόνου μεταβολισμού σε καρκινικά κύτταρα μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της δραστηριότητας και έκφραση των ανάντη ογκοπρωτεϊνών [66-68]. Η επίδραση της μετφορμίνης στην ενεργειακή ομοιόσταση σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα χαρακτηρίστηκε από αποκλεισμένη ενεργοποίηση ή έκφραση των κύριων ενζύμων της βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων (π.χ. ACC, FASN, HMGCR) και αυξημένη έκφραση ρυθμιστών μιτοχονδριακής βιογένεσης (π.χ. PCG-1α) [69-74]. Αναμένεται ότι αυτές οι επιδράσεις στην ενεργειακή ομοιόσταση θα συμβάλλουν σημαντικά στην αντιπολλαπλασιαστική δράση της μετφορμίνης αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση των ενδογενών λιπαρών οξέων και τη μεταφορά των κυτταρικών βιοενέργειας στον καταβολισμό. Τέτοιες αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων έχουν αποδειχθεί πειραματικά χρησιμοποιώντας αρκετούς αποκλειστές FASN και ACC για την αναστολή της ανάπτυξης και την πρόκληση αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου σε καρκινικά κύτταρα [75-77].

Το mTOR συμμετέχει στη ρύθμιση της ομοιόστασης κυτταρικής ενέργειας τροποποιώντας τη δραστηριότητα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως η σύνθεση πρωτεϊνών και η αυτοφαγία [78-80]. Το mTOR παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των κυττάρων και στην ογκογένεση σε διάφορους όγκους και η ενεργοποίησή του σχετίζεται με την εξέλιξη του καρκίνου, την κακή πρόγνωση και την αντίσταση στη χημειοθεραπεία και τη μοριακή στοχευμένη θεραπεία [81–84]. Η ενεργοποίηση του MTOR εμφανίζεται συχνά στον καρκίνο του μαστού και οδηγεί σε κακή πρόγνωση. Η ενεργοποιημένη μορφή της ΑΜΡΚ αναστέλλει τη δράση του mTOR μέσω της φωσφορυλίωσης και της σταθεροποίησης του συμπλόκου του όγκου της σκλήρυνσης όγκου 2 (TCS2). Έτσι, η μετφορμίνη αναστέλλει την οδό σηματοδότησης mTOR με τρόπο που εξαρτάται από το AMPK, το οποίο μπορεί να εξηγήσει τις παρατηρούμενες αντικαρκινικές επιδράσεις στον καρκίνο του μαστού [85-88]. Σε άλλους όγκους όπου το mTOR παίζει σημαντικό ρόλο, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών καρκινωμάτων, έχει αποδειχθεί ο μηχανισμός με τον οποίο η μετφορμίνη αναστέλλει την ογκογονικότητα μέσω της ενεργοποίησης του mTOR και της AMPK [89]. Με βάση αυτά τα δεδομένα, ένας συνδυασμός θεραπειών που κατευθύνονται κατά των οδών AMPK και PI3K / AKT / mTOR έχει προκύψει ως επιλογή για θεραπεία καρκίνου [82, 90]. Η συνδυαστική θεραπεία με temsirolimus και μετφορμίνη στη φάση Ι κλινικές δοκιμές σε συμπαγείς όγκους ήταν εφικτή με μόνο μία περίπτωση υπεργλυκαιμίας κατηγορίας 1 [91]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η αναστολή mTOR μπορεί επίσης να συμβεί απουσία ενεργοποίησης AMPK, για παράδειγμα, με αναστολή IGF1, υποδοχέα ινσουλίνης και AKT [92]. Ως εκ τούτου, η μετφορμίνη μπορεί να αναστέλλει το mTOR μειώνοντας τα επίπεδα ινσουλίνης ή IGF1 ανεξάρτητα από το AMPK.

Το ενεργό AMPK αναστέλλει την έκφραση του γονιδίου αρωματάσης στον λιπώδη ιστό του μαστού μειώνοντας την τοπική παραγωγή οιστρογόνων [93]. Επιπλέον, οι παχύσαρκοι ασθενείς με καρκίνο του μαστού εμφανίζουν υψηλότερη έκφραση αυτού του γονιδίου και υψηλότερα επίπεδα οιστρογόνου στον ιστό του μαστού ως αποτέλεσμα της αυξημένης σύνθεσης λεπτίνης πλάσματος που προκαλείται από την παχυσαρκία. Η λεπτίνη αναστέλλει την ΑΜΡΚ αυξάνοντας την έκφραση της αρωματάσης. Ωστόσο, η αδιπονεκτίνη ενεργοποιεί το AMPK. Έτσι, οι θεραπείες με βάση τη μετφορμίνη για την ενεργοποίηση του AMPK και την αποκατάσταση του άξονα λεπτίνης / αδιπονεκτίνης μπορεί να μειώσουν την εμφάνιση καρκίνου του μαστού σε παχύσαρκους ασθενείς..

Η AMPK συμμετέχει στη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης. Πρόσφατες μελέτες από το εργαστήριό μας έχουν δείξει ότι η φωσφορυλιωμένη μορφή της ΑΜΡΚ έχει χωροχρονική δυναμική κατά τη διάρκεια της μίτωσης, καθώς βρίσκεται στις κεντροκλίμες στα αρχικά στάδια και στη συστολή του δακτυλίου στα τελικά στάδια της μίτωσης [94-96]. Η μετφορμίνη μειώνει επίσης την έκφραση πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στη μίτωση, συμπεριλαμβανομένων κινεζών, τουμπουλίνων, ιστονών, αύρων και κινασών που μοιάζουν με σεξ [97]. Επομένως, η χρόνια ενεργοποίηση της AMPK από τη μετφορμίνη μεταβάλλει τη μίτωση και η σοβαρότητα αυτών των αλλαγών μπορεί να εξαρτάται από την κατάσταση του p53 [98]. Συγκεκριμένα, η χρόνια ενεργοποίηση AMPK οδηγεί σε ενεργοποίηση p53 και κυτταρική γήρανση. Έχει προταθεί ότι η αναστολή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης από μετφορμίνη αυξάνει τη γλυκόλυση και την αυτοφαγία σε κύτταρα που φέρουν φυσική ρ53. Αντίθετα, καρκινικά κύτταρα με μεταλλαγμένο p53 που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με μετφορμίνη δεν είναι σε θέση να επαναπρογραμματίσουν το μεταβολισμό και το κύτταρο υφίσταται απόπτωση [99].

Η μετφορμίνη αυξάνει την κυτταροτοξικότητα ορισμένων φαρμάκων. Στις κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού και του πνεύμονα, η μετφορμίνη και η πακλιταξέλη διεγείρουν συνεργικά τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και ο συνδυασμός αυξάνει τον αριθμό των κυττάρων στη φάση G2 / M, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων ανεξάρτητα από το LKB1 [100]. Επιπλέον, στον καρκίνο των ωοθηκών, η μετφορμίνη αναστέλλει την ανάπτυξη όγκων σε γυμνούς ποντικούς με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και μειώνει τον αριθμό των πνευμονικών μεταστάσεων, τον πολλαπλασιασμό (όπως προσδιορίζεται από το Ki-67), την αγγειακή πυκνότητα και την αγγειογένεση όπως μετράται με VEGF [101]. Το πιο σημαντικό, τα αποτελέσματα ήταν συνεργιστικά με σισπλατίνη. Lliopoulos et al. [102] κατέδειξε επίσης μια συνεργική αντικαρκινική επίδραση της μετφορμίνης με σισπλατίνη, δοξορουβικίνη και πακλιταξέλη σε ένα ζωικό μοντέλο. Επιπλέον, η μετφορμίνη προκαλεί κυτταρικό θάνατο που εξαρτάται από κασπάση και εξαρτάται από πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμεράση σε κύτταρα καρκίνου του μαστού.

Η θεραπεία με μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει αποτελεσματικά την ενδογενή έναρξη και εξέλιξη των αυθόρμητων όγκων του μαστού σε ποντίκια με το διαγονίδιο HER2 [104, 105]. Επιπλέον, η μετφορμίνη μειώνει τη δραστικότητα και έκφραση HER2 σε κυτταρικές σειρές με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε χαμηλές δόσεις (στο εύρος μικρομορίων), η δραστικότητα της HER2 τυροσίνης κινάσης αποκλείεται, αλλά τα επίπεδα έκφρασης δεν επηρεάζονται [87]. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (στο χιλιοστόγραμμο εύρος), η έκφραση της πρωτεΐνης HER2 μειώνεται [106]. Επιπλέον, η επαγόμενη από μετφορμίνη αναστολή του HER2 είναι ανεξάρτητη από τον μοριακό μηχανισμό που προάγει την υπερέκφραση του HER2 (δηλ. Ενίσχυση γονιδίων ή ενεργοποίηση μεταγραφής) [106]. Η μετφορμίνη έχει διαφορετικά αποτελέσματα στην έκφραση του γονιδίου ανάλογα με το αν η κυτταρική σειρά είναι θετική στο HER2 ή αρνητική στο HER2 [97]. Σε κυτταρικές σειρές αρνητικού HER2 καρκίνου του μαστού, η έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με μίτωση μειώνεται σε απόκριση στη μετφορμίνη. Εν τω μεταξύ, σε θετικές στο HER2 καρκινικές κυτταρικές σειρές που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη, τα γονίδια που εμπλέκονται στην απόπτωση υπερεκφράζονται. Παρόλο που απαιτούνται συνεχιζόμενες κλινικές μελλοντικές μελέτες για να αποδειχθεί η χρησιμότητα ενός θεραπευτικού συνδυασμού μετφορμίνης με θεραπεία στοχευμένης με HER2 [107], αξίζει να αναφερθεί ότι η μετφορμίνη δρα συνεργικά με το μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-HER2 trastuzumab (Herceptin ™) για την εξάλειψη των βλαστικών κυττάρων / πληθυσμών πρόδρομοι σε κύτταρα καρκινώματος του μαστού, ενισχυμένα από το γονίδιο HER2, που αναπτύσσονται σαν μαστόσφαιρες [108]. Επιπλέον, η θεραπεία με μετφορμίνη αντιστρέφει αποτελεσματικά τη δευτερογενή αντίσταση των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν το HER2 στα διπλά HER1 / HER2 αναστολέα κινάσης τυροσίνης λαπατινίμπης (Tykerb ™) καταστέλλοντας την προ-επιβίωση (δηλαδή, την αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη survivin) [109-111].

Στους θετικούς με HER2 όγκους, η μετφορμίνη έχει διπλή επίδραση: 1) αναστολή της δραστηριότητας / έκφρασης της κινάσης HK2-on-tyrosine και 2) αποκλεισμού της δράσης του mTOR, ενός πιθανού μηχανισμού αντίστασης στο trastuzumab [88, 112]. Επιπλέον, μειώνοντας τα επίπεδα ινσουλίνης και IGF που κυκλοφορούν, μπορεί να αποφευχθεί η ενεργοποίηση της οδού IGFR. Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού IGFR είναι ένας πολύ γνωστός μηχανισμός που βασίζεται σε de novo (δηλ. Πρωτογενής) [113] και απέκτησε (δηλ. Δευτεροβάθμια) [114, 115] αντίσταση στη θεραπεία κατά του HER2, την ικανότητα της μετφορμίνης να στοχεύει ταυτόχρονα το HER2, ενώ η πρόληψη της αυξημένης μετάδοσης IGF-IR μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα πιθανό θεραπευτικό εργαλείο για καρκινώματα μαστού ανθεκτικά στη θεραπεία με HER2. Προς στήριξη αυτού, μια πρόσφατη προκλινική μελέτη που χρησιμοποιεί ευαίσθητες σε τραστουζουμάμπη κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού (δηλ. BT474 και SKBR3) και ανθεκτικές σε τραστουζουμάμπη σαλάνες (δηλ. BT-474-HR20 και SKBR3-pool2) έδειξαν ότι η μετφορμίνη προκαλεί σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή του πολλαπλασιασμού και της κλωνογένεσης σε ανθεκτικές στο trastuzumab sublins, διαταράσσοντας τα σύμπλοκα HER2 / IGF-IR (τα οποία υπάρχουν αποκλειστικά σε ανθεκτικά sublins). Είναι σημαντικό ότι αυτό το φαινόμενο συνέβη χωρίς αλλαγή της έκφρασης HER2 ή μείωση της έκφρασης IGF-IR ή της αντοχής στο trastuzumab, αλλά όχι σε ευαίσθητα κύτταρα καρκίνου του μαστού. Η δραστηριότητα AMPK στα καρδιακά κύτταρα σχετίζεται με την επιβίωση που προκαλείται από το στρες σε απόκριση σε κυτοκίνες ή εξάντληση ενέργειας. Έτσι, ο ταυτόχρονος αποκλεισμός των ογκογόνων υποδοχέων όπως το HER2 κατά την ενεργοποίηση των καταβολικών οδών που σχετίζονται με AMPK με μετφορμίνη θα ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική θεραπεία για την πρόληψη, την καθυστέρηση και / ή την αντίστροφη αντίσταση σε έναν αναστολέα HER2 ενώ ταυτόχρονα μειώνει τον κίνδυνο καρδιομυοπάθειας [109, 117].

Το συνεχώς αυξανόμενο σώμα των επιδημιολογικών δεδομένων σχετικά με τη σχέση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου και της θνησιμότητας σε διαβητικούς δεν συνεπάγεται απαραίτητα καθολική επίδραση της χημειοπροφύλαξης της μετφορμίνης, ειδικά επειδή μπορεί να μην έχει σημαντικές (αν υπάρχουν) επιδράσεις σε μη διαβητικούς. Πρέπει να αναγνωρίσουμε ότι οι μελέτες για τον πληθυσμό είναι κυρίως αναδρομικές και περιορίζονται σε διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους παράγοντες που είναι σχετικά ασήμαντοι για τον γενικό πληθυσμό μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο [118]. Πράγματι, δεν υπάρχει ακόμη αναδρομική κλινική ένδειξη της αντικαρκινικής δραστηριότητας της μετφορμίνης σε μη διαβητικούς ασθενείς. Δεδομένου ότι μια ιδανική στρατηγική πρόληψης του καρκίνου θα ήταν η χρήση περιορισμένης πορείας θεραπείας χαμηλής τοξικότητας για την καταστολή προκαρκινικών βλαβών σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρκίνου, η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην κλινική χρήση της μετφορμίνης και / ή άλλων διγουανιδίων που σχετίζονται με τη μετφορμίνη ως κατασταλτικών προκαρκινικών αλλοιώσεων σε ένα ευρύ φάσμα ιστών.... Οι δοκιμές πρόληψης καρκίνου με βάση τη μετφορμίνη μεγάλης κλίμακας θα δικαιολογούνταν με αυστηρά κριτήρια που ορίζουν ομάδες υψηλού κινδύνου στις οποίες η μετφορμίνη αναμένεται να παρέχει μεγαλύτερο κλινικό όφελος [119, 120]. Η ικανότητα της μετφορμίνης να αυξάνει τη μέση διάρκεια ζωής χωρίς όγκο σε ποντίκια, ενώ ταυτόχρονα μειώνει τον κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με την ηλικία υπογραμμίζει την ικανότητά της να μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στους διαβητικούς τύπου 2. Οι Evans et al. [22] ανέφεραν ότι ο κίνδυνος επακόλουθης διάγνωσης καρκίνου μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν μετφορμίνη και ότι η προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης αυξήθηκε με μετφορμίνη (δηλαδή, η δόση και / ή ο χρόνος της θεραπείας με μετφορμίνη). Επιπλέον, μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη έδειξε εντυπωσιακή μείωση κατά 56% του κινδύνου καρκίνου του μαστού σε διαβητικούς που έλαβαν μετφορμίνη σε σύγκριση με τον διαβήτη που έλαβε θεραπεία με άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες [121]. Επιπλέον, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η μείωση της θνησιμότητας από καρκίνο που σχετίζεται με τη χρήση μετφορμίνης είναι η μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό (ή περιορίζονται) από τα προφυλακτικά αποτελέσματά της [119],

Δεδομένου ότι τα υψηλά επίπεδα IGF-1 και οιστραδιόλης μπορούν να προωθήσουν τη δημιουργία και / ή τη διατήρηση βλαστικών κυττάρων ειδικά για τον ιστό του μαστού [122], φαρμακολογικά μέτρα για την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (π.χ. μετφορμίνη) μπορούν να μειώσουν σημαντικά τον κίνδυνο μεταστατικής εξέλιξης σε προκαρκινικές βλάβες βλαστοκύτταρα του μαστού όχι μόνο υποστηρίζουν την αυτοανανέωση και τη διατήρηση της ταυτότητας των βλαστοκυττάρων, αλλά επίσης ελέγχουν τον αριθμό και τον πολλαπλασιασμό των βλαστικών κυττάρων [123]. Εάν οι εξειδικευμένοι ρυθμιστές δρουν επίσης ως μιτογόνα για μια δεξαμενή μη εντοπισμένων, προ-επεμβατικών καρκίνων του μαστού και / ή αδρανών καρκινικών βλαστικών κυττάρων [CSCs] σε προκαρκινικές βλάβες in situ [124, 125]), τότε η ικανότητα της μετφορμίνης να μειώνει τους συστηματικούς μεταβολικούς βιοδείκτες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, IGF- 1 και οιστραδιόλη, ρυθμίζουν τη δημιουργία και / ή τη συντήρηση των βλαστικών κυττάρων του μαστού και / ή τις κόγχες τους. Έτσι, θα ρυθμίσει τον αριθμό και τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των προγονικών όγκων που βρίσκονται σε προκαρκινικές βλάβες. Στοιχεία για αυτήν την υπόθεση, με βάση την CSC στην οποία βασίζεται η πρόληψη του καρκίνου του μαστού με μετφορμίνη, είναι η παρατήρηση ενός αυξημένου κινδύνου καρκίνου του μαστού εντός 2 ετών σε γυναίκες με διαβήτη που έλαβαν ανάλογο ινσουλίνης glargine [126-128]. Οι ορμονικοί παράγοντες που επηρεάζουν το φυσικό ιστορικό καρκίνου του μαστού (π.χ. ινσουλίνη, IGF-1, οιστραδιόλη) μπορεί να έχουν επιπτώσεις σε πολύ σύντομες χρονικές περιόδους. Έτσι, ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε χρήστες glargine αντικατοπτρίζει πιθανώς μια αύξηση στις υποκλινικές κακοήθεις βλάβες από κλινικά διαγνώσιμους όγκους παρά την εμφάνιση νέων όγκων [129] Έτσι, η ανασταλτική επίδραση της μετφορμίνης στους υποπληθυσμούς που μοιάζουν με CSC σε ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία μπορεί να αποτρέψει τα διηθητικά καρκινώματα, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες πριν και μετά την εμμηνόπαυση [120, 130].

Η θεωρία CSC (ονομάζεται επίσης κύτταρα σχηματισμού όγκων) υποδηλώνει ότι οι όγκοι αποτελούνται από δύο κυτταρικούς υποπληθυσμούς. Τα CSC είναι ικανά για αυτοανανέωση, ενώ ταυτόχρονα οδηγούν στην εμφάνιση άλλων διακριτών φαινοτυπικών υποπληθυσμών κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης, που συμβάλλει στην κυτταρική ετερογένεια στους ανθρώπινους όγκους [131-133]. Πιθανώς, η υποτροπή του όγκου οφείλεται στην εσωτερική χημειοαντίσταση του CSC. Έτσι, φάρμακα που προσβάλλουν τόσο τον ογκογονικό CSC υποπληθυσμό όσο και έναν περισσότερο διαφοροποιημένο και πολλαπλασιαζόμενο πληθυσμό μπορούν αποτελεσματικά να αποτρέψουν την υποτροπή της νόσου [134, 135]. Μια ουσιαστική μελέτη που απέδειξε την επίδραση της μετφορμίνης στο CSC διεξήχθη από τους Hirsch et al. [136] χρησιμοποιώντας ποντίκια ξενομοσχεύματος καρκίνου του ανθρώπινου μαστού. Η θεραπεία με μετφορμίνη βρέθηκε να εξαλείφει συγκεκριμένα τα CD44 + / CD24- / χαμηλά CSC και να συνεργάζεται με τη δοξορουβικίνη, με αποτέλεσμα τη μείωση του φορτίου του όγκου και την καθυστερημένη υποτροπή του όγκου, και πιο αποτελεσματικά από οποιονδήποτε άλλο παράγοντα [136]. Επιπλέον, η μετφορμίνη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη / σισπλατίνη ή πακλιταξέλη επιβράδυνε την υποτροπή του όγκου καλύτερα από οποιοδήποτε από τα δύο. Παραδόξως, ο συνδυασμός ήταν αποτελεσματικός με μια τετραπλάσια χαμηλότερη δόση δοξορουβικίνης, η οποία μείωσε την τοξικότητα της χημειοθεραπείας και αύξησε την αποτελεσματικότητά της. Σε αυτήν την περίπτωση, η μετφορμίνη μπορεί να επηρεάσει την αποδιαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων στο CSC [102].

Δεδομένου ότι η μετφορμίνη φαίνεται να στοχεύει έναν υποπληθυσμό βλαστικών κυττάρων όγκου, φαίνεται λογικό ότι πιο επιθετικοί υποτύποι καρκίνου του μαστού εμπλουτισμένοι με χαρακτηριστικά CSC, όπως βασικά (τριπλά αρνητικά) και κύτταρα HER2, θα ήταν πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της μετφορμίνης [88]. Πρόσφατα, διαπιστώσαμε ότι ο πολλαπλασιασμός και το μέγεθος των πολυκυτταρικών μικροσωμάτων CSC (δηλ. Των μαστοσφαιρών) υπό μη συγκολλητικές και μη διαφοροποιητικές συνθήκες παρεμποδίστηκαν από τη μετφορμίνη, η οποία αντανακλά έμμεσα την ικανότητα της μετφορμίνης να καταστέλλει την ανανέωση των βλαστικών κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων, αντίστοιχα [108]. Ίσως το πιο σημαντικό, η θεραπεία με μετφορμίνη φαίνεται να μεταβάλλει σημαντικά τη γενετική και / ή την επιγενετική πλαστικότητα των CSC, καθώς μπορεί να επικεντρώσει εκ νέου τα κύτταρα που ξεκινούν τη μαμόσφαιρα σε φάρμακα που στοχεύουν το HER2 [108]. Επιπλέον, επιβεβαιώσαμε πρόσφατα ότι, μεταξύ διαφορετικών μοριακών κατηγοριών καρκίνου του μαστού, τα τριπλά αρνητικά / βασικά παρόμοια με καρκινικά κύτταρα μαστού είναι σημαντικά πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της μετφορμίνης που αναστέλλουν την ανάπτυξη [137-139]. Στον τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού, η μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη μεταστατική πρωτεΐνη και τον δείκτη CDSC CD24 [139], υποδεικνύοντας έναν θεραπευτικό ρόλο για σχήματα με βάση τη μετφορμίνη στην κλινική διαχείριση υψηλών μεταστατικών υποομάδων τριπλών αρνητικών / βασικών-όπως καρκινωμάτων μαστού φυσικά εμπλουτισμένων σε CD24- θετικοί εκκινητές όγκου [140-142].

Το EMT δημιουργήθηκε ως ένας μηχανισμός για τον χαρακτηρισμό των βλαστικών κυττάρων (αυτοανανέωση και εμφάνιση όγκων) [143-147]. Τα διαφοροποιημένα καρκινικά κύτταρα χάνουν την πολικότητά τους, αποκτώντας έτσι τις ιδιότητες της μεσεγχυματικής κινητικότητας, η οποία επιτρέπει στο κύτταρο να εγκαταλείψει το επιθηλιακό στρώμα μέσω των βασικών ελασμάτων και να φτάσει στην κυκλοφορία του αίματος, γεγονός που επιτρέπει τη μεταστατική πρόοδο. Κύτταρα EMT που σχετίζονται με καρκίνο χάνουν επιθηλιακά χαρακτηριστικά, όπως έκφραση Ε-καντερίνης, κατά την απόκτηση de novo έκφρασης γονιδίων που σχετίζονται με μεσεγχυματικά. Στα καρκινώματα του μαστού, αυτά τα κύτταρα εκφράζουν CD44 + / CD24- / χαμηλό μεσεγχυματικό ανοσοφαινότυπο στην κυτταρική επιφάνεια [148]. Σε εξαιρετικά μεταστατικά βασικά κύτταρα καρκίνου του μαστού MDA-MB-231, η ομάδα μας έδειξε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη καταστέλλει δυναμικά τον φαινότυπο CD44 + / CD24- / χαμηλού CSC μέσω μεταγραφικής καταστολής της μηχανής EMT, συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού-β1, ZEB, TWIST και SLUG (SNAIL2) [149]. Η ρύθμιση της Ε-καντερίνης που προκαλείται από μετφορμίνη μπορεί αποτελεσματικά να αποτρέψει τον επαγόμενο από ΤΟΡβ μετασχηματισμό επιθηλιακών κυττάρων σε μεταναστευτικά μεσεγχυματικά κύτταρα [150]. Αυτή η θεραπεία διατηρεί τη θέση της Ε-καντερίνης στις θέσεις επαφής των κυττάρων και αποτρέπει τις κυτταρικές αλλαγές (μορφολογία και μέγεθος) που σχετίζονται με τη μεσεγχυματική κατάσταση. Επομένως, η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί να είναι μια χρήσιμη στρατηγική για την αναστολή του σχηματισμού μεταναστευτικών CSCs [120] (ΣΧΗΜΑ 2Α). Πρόσφατα υποθέσαμε ότι η μετφορμίνη θα μπορούσε να τροποποιήσει τη διαφοροποίηση των μικροκυττάρων RNA που ρυθμίζεται για να αποτρέψει την εισβολή σε ανθρώπινα καρκινώματα. Η εισβολή / μετάσταση των επιθηλιακών καρκινωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, μπορεί να θεωρηθεί ως ένα μικροσκοπικό θανατηφόρο 7 (let-7) - ρυθμισμένο συνεχές προοδευτικής αποφοίτησης (δηλ. EMT) με ένα τελικό σημείο με ιδιότητες βλαστικών κυττάρων [151, 152]. Έτσι, η ικανότητα της μετφορμίνης να ενεργοποιεί την έκφραση let-7 σε προκαρκινικά κύτταρα μπορεί να τα ωθήσει αποτελεσματικά να γίνουν λιγότερο «εμβρυϊκά» (δηλαδή, μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα) και πιο «φυσιολογικά» (δηλαδή, μη-βλαστικά διαφορικά επιθηλιακά κύτταρα). Αυτό θα μπορούσε να εμποδίσει τη δυναμική φύση του μετασχηματισμού των κυττάρων και του σχηματισμού CSCs σε απάντηση όχι μόνο στα ογκογόνα, αλλά και στο τοπικό μικροπεριβάλλον [120, 153] (Εικ. 2Β).

A. EMT. Η διέγερση του προγράμματος ΜΕΤ-διαφοροποίησης σε καρκινικά κύτταρα οδηγεί στην απόκτηση διεισδυτικών και μεταστατικών ιδιοτήτων. Η εμφάνιση της CSC εμφανίζεται επίσης εν μέρει ως αποτέλεσμα της EMT. Επιπλέον, το EMT των καρκινικών κυττάρων προάγει την αντίσταση στα φάρμακα. Το σχήμα δείχνει πώς η ικανότητα της μετφορμίνης να αναστέλλει το EMT πρόγραμμα διαφοροποίησης μπορεί να αντιπροσωπεύει μια θεραπευτική στρατηγική για την κλινική υπέρβαση της χημειοθεραπευτικής ανθεκτικότητας σε πλούσια σε ΚΝΣ επεμβατικά / μεταστατικά καρκινώματα. Β. Δύο οικολογικά διατηρημένες οικογένειες miRNAs, let-7 και miR-200, ρυθμίζουν βασικές διαδικασίες διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Αφενός, η απώλεια του let-7 στον καρκίνο προκαλεί τα αντίθετα φαινόμενα της εμβρυογένεσης και της διαφοροποίησης. Από την άλλη πλευρά, το miR-200 έχει αναγνωριστεί ως ισχυρός ρυθμιστής της διαδικασίας EMT. Το σχήμα δείχνει πώς η απορρύθμιση του let-7 και του miRNA-200 κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη του όγκου, ένα από τα οποία ελέγχει τα ρυθμιζόμενα γονίδια ογκομετρικών let-7 (LOG) και επομένως τη διατήρηση των βλαστικών κυττάρων και το άλλο ρυθμίζοντας το EMT και εξ ου και η δημιουργία μεταναστευτικών CSC. Προφανώς, υπάρχει μια διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ της απώλειας του let-7, η οποία οδηγεί σε αντίστροφη εμβρυογένεση και αποδιαφοροποίηση, και στο ρυθμιζόμενο με miR-200 EMT, το οποίο οδηγεί σε μια υπερβολική ρύθμιση ορισμένων δεικτών βλαστικών κυττάρων. Η μετφορμίνη, λόγω της ικανότητάς της να ενισχύει την έκφραση του let-7a [153] και του miR-200 (μη δημοσιευμένες παρατηρήσεις) και να αποτρέπει την υπερέκφραση των κλασικών δεικτών EMT όπως ZEB, TWIST και SLUG (SNAIL2) [149], μπορεί να λειτουργήσει ως αποτελεσματικό μοριακό προστατευτικό κατά της εξέλιξης του καρκίνου. και / ή υποτροπή όγκου μετά τη θεραπεία.

Μελέτες ανθρώπινων καρκίνων ιστών και ποντικών με επιρρεπή σε καρκίνο ισχυρίζονται έντονα ότι η κυτταρική γήρανση είναι ένας σημαντικός φυσιολογικός μηχανισμός για την προστασία των κυττάρων από κακοήθη μετασχηματισμό [154-156]. Τα κύτταρα του τοιχώματος μπορούν να βρεθούν σε αφθονία σε ενδοεπιθηλιακές προκαρκινικές βλάβες, ενώ τα γηράσκοντα κύτταρα είναι ανεπαρκώς επεμβατικά, απειλητικά για τη ζωή μεταστατικά καρκινώματα, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η κυτταρική γήρανση καταστέλλει τον καρκίνο in vivo. Η αποσυναρμολόγηση της αντίδρασης γήρανσης (για παράδειγμα, με την απενεργοποίηση του καταστολέα όγκου ρ53) προκαλεί σημαντική επιτάχυνση της ανάπτυξης ανθρώπινων όγκων, ενώ η γήρανση σε καθιερωμένες κακοήθεις συνθήκες σχετίζεται με παλινδρόμηση όγκου [157]. Οι στρεσογόνοι παράγοντες που προκαλούν στένωση, όπως οξειδωτική βλάβη, βλάβη στο DNA ή / και ογκογόνα, συνήθως προκαλούν γήρανση στο προκαρκινικό στάδιο [158]. Σύμφωνα με τον ενεργό ρόλο της κυτταρικής γήρανσης στην πρόληψη του καρκίνου, η επακόλουθη εισβολή προκαρκινικών βλαβών συνδέεται σχεδόν αναπόφευκτα με ένα ή περισσότερα συμβάντα που εμποδίζουν ή επηρεάζουν τη γήρανση. Για παράδειγμα, η σύγκλιση του χαρακτηρισμού βλαστικών κυττάρων που βασίζεται σε EMT με αυξημένη αυτοφαγία σε απόκριση σε βιοενεργειακές καταπονήσεις θα μπορούσε να μετασχηματίσει προκαρκινικούς φαινοτύπους σε κύτταρα που ξεκινούν όγκο που παρακάμπτουν το κυτταρικό γήρανση που προκαλείται από μεταβολικό στρες και ογκογόνο [120, 125, 159-161]. Η ικανότητα της μετφορμίνης να ενισχύσει τη γήρανση σε καθιερωμένες προκαρκινικές αλλοιώσεις ή να προκαλέσει κυτταρική γήρανση σε μια πλήρως κακοήθη επεμβατική νόσο είναι ένας ανεξερεύνητος μηχανισμός που μπορεί να εξηγήσει την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου που προκαλείται από τη μετφορμίνη.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αποδειχθεί ότι το DNA Damage Response (DDR) είναι ένα από τα πρώτα μοριακά γεγονότα που εμποδίζουν την πολλαπλή εξέλιξη των ανθρώπινων επιθηλιακών καρκινωμάτων σε επεμβατική κακοήθεια. Η βλάβη του DNA μπορεί να συσχετιστεί με πολλούς παράγοντες, όπως η δυσλειτουργία των τελομερών και το "αντιγραφικό στρες" που προκαλείται από ογκογόνα [162-164]. Κατά συνέπεια, υπάρχει ισχυρή επιλεκτική πίεση για μετάλλαξη στα συστατικά DDR, καθώς η ενεργοποίηση των σημείων ελέγχου βλάβης του DNA δρα ως έμφυτο φράγμα κατά της εισβολής όγκου / μετάστασης [162, 165]. Δεδομένου ότι η DDR είναι ένα κύριο συστατικό του έμφυτου φραγμού καταστολής όγκου στην πρώιμη ανθρώπινη ογκογένεση, η εκλεκτική ενεργοποίηση των μηχανισμών παρακολούθησης της DDR μπορεί επομένως να συμβάλει άμεσα στα προφυλακτικά αποτελέσματα της μετφορμίνης. Θα ήταν ενδιαφέρον να εξεταστεί εάν η μετφορμίνη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη γήρανση σε προκαρκινικές βλάβες του δέρματος, του πνεύμονα, του παγκρέατος ή του μαστού. Τα επιθηλιακά κύτταρα σε προκαρκινικές βλάβες του μαστού με δείκτες γήρανσης διατηρούν άθικτη απόκριση στο κυτταρικό στρες και, λιγότερο συχνά, επακόλουθα συμβάντα όγκου. Με άλλα λόγια, η παρουσία λειτουργικών μηχανισμών πολλαπλασιασμού είναι ο ακριβέστερος προγνωστικός παράγοντας της υποτροπής και της εξέλιξης των προκαρκινικών βλαβών in situ (π.χ., στο ορθικό καρκίνωμα in situ [DCIS]) σε επεμβατικά βασικά καρκινώματα του μαστού [166]. θεραπεία καρκίνου του μαστού με βάση τη μετφορμίνη, η οποία μπορεί να αξιολογηθεί σε ξενομοσχεύματα DCIS πριν και κατά τη διάρκεια της αυθόρμητης μετάβασης σε επεμβατικές αλλοιώσεις καρκίνου του μαστού [167-169]. Έτσι, αξιολογούμε επί του παρόντος κατά πόσον ο κίνδυνος καρκίνου που σχετίζεται με τη θεραπεία με μετφορμίνη σχετίζεται με την ικανότητά του να ενεργοποιεί σηματοδότηση τύπου DNA που προκαλεί ειδική αναστολή της επαγόμενης από γήρανση ανάπτυξης σε προκαρκινικά ή κακοήθη κύτταρα χωρίς να αλλάζει την κανονική λειτουργία των μη νεοπλαστικών ιστών..

Πολλά καρκινικά κύτταρα διατηρούν την ικανότητα ευαισθητοποίησης σε απόκριση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που αποικοδομούν το DNA σε καλλιέργεια και in vivo. Εξαιτίας αυτού, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι, στο πλαίσιο της DDR, η ενίσχυση της κυτταρικής γήρανσης που βελτιώθηκε από τη μετφορμίνη μπορεί να αποτελεί τη βάση της ικανότητας της μετφορμίνης να αυξήσει τον ρυθμό pCR στη νέα ανοσοενισχυτική χημειοθεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού [33] και να προωθήσει την υποτροπή του όγκου και να αποτρέψει την υποτροπή σε συνδυασμό με μη βέλτιστες δόσεις χημειοθεραπείας σε ζωικά μοντέλα [102]. Σε πρωτογενείς μυϊκούς ινοβλάστες μυών άγριου τύπου (p53 + / +) ποντικών, δοκιμάσαμε πρόσφατα εάν η μετφορμίνη θα μπορούσε να ρυθμίσει την αναστολή ανάπτυξης που μοιάζει με γήρανση που προκαλείται από τη δοξορουβικίνη, ένα φάρμακο που βλάπτει το DNA που προκαλεί κυτταρική γήρανση σε σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις από αυτές που απαιτούνται για την πρόκληση απόπτωσης. Η έκθεση σε μετφορμίνη αύξησε τους γηρασμένους υποπληθυσμούς σε κύτταρα ελέγχου (χωρίς θεραπεία) και συνέργησε αυξημένη κυτταρική γήρανση σε απόκριση σε βλάβη DNA που προκλήθηκε από δοξορουβικίνη [161]. Θα ήταν επίσης σημαντικό να εκτιμηθεί εάν η μετφορμίνη συμβάλλει στην «επιταχυνόμενη γήρανση» που προκαλείται σε φυσιολογικά κύτταρα από την έκφραση μεταλλαγμένων, μετασχηματισμένων εκδόσεων ογκογόνων (π.χ. Ras ή Raf) και κάποιων άλλων μορφών υπερφυσιολογικής μιτογόνου σηματοδότησης ανεξάρτητης από την αναστολή της γήρανσης (π.χ. απενεργοποίηση ρ53) [ 170-172]. Τα πολλαπλασιαστικά διεισδυτικά καρκινικά κύτταρα με ενεργοποιημένα ογκογόνα αποκτούν οργανικούς μηχανισμούς για την καταστολή της γήρανσης στα αρχικά στάδια της παθογένεσης του καρκίνου (για παράδειγμα, επί τόπου). οργανισμοί στους οποίους τα κύτταρα δεν υποβάλλονται σε γήρανση πεθαίνουν πρόωρα από καρκίνο [173]. Έτσι, η ενεργοποίηση του προγράμματος γήρανσης στα καρκινικά κύτταρα είναι μια ελκυστική προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου [157, 174] και μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της διαφορικής επίδρασης της μετφορμίνης στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ζωικά μοντέλα χωρίς πληγές και χωρίς καρκίνο και πιθανώς επίσης σε καρκίνο σε απλούς ανθρώπους. Ωστόσο, απομένει να δούμε αν η ικανότητα της μετφορμίνης να ενεργοποιεί ενεργά το ελεγχόμενο με ATM / Chk2 DDR σημείο ελέγχου [62] είναι ένα κρίσιμο γεγονός που αποτρέπει την απρόσκοπτη εξέλιξη του νεοπλαστικού επιθηλίου σε επεμβατικό καρκίνο σε άτομα χωρίς διαβήτη τύπου 2..

Τώρα, φαίνεται ότι η μετφορμίνη μπορεί να προστεθεί σε έναν αυξανόμενο κατάλογο παραγόντων με ισχυρές χημειοπροληπτικές ιδιότητες καρκίνου ενεργοποιώντας τη σηματοδότηση DDR. Τα τρέχοντα πειράματα στο εργαστήριό μας έχουν δείξει ότι η χρόνια έκθεση στη μετφορμίνη μειώνει δραματικά τη διάρκεια ζωής των μετασχηματισμένων ανθρώπινων ινοβλαστών επιταχύνοντας την αναπαραγωγική κυτταρική γήρανση (μη δημοσιευμένες παρατηρήσεις). Παρουσία μίας σταθερής μιτογονικής εισόδου, η θεραπεία με μετφορμίνη προάγει ένα ανεπαρκές πολιτισμικό περιβάλλον, το οποίο καθορίζει ένα νέο επίπεδο κατωφλίου αρνητικών σημάτων που ξεπερνούνται γρήγορα και προκαλούν επιτάχυνση της γήρανσης του στρες. Δεδομένου ότι οι συνθήκες καλλιέργειας προκαλούν βλάβη στο DNA σε καλλιεργημένους ανθρώπινους ινοβλάστες, η επιταχυνόμενη με μετφορμίνη αναπαραγωγική γήρανση μπορεί να βασίζεται κυρίως στην ικανότητα της μετφορμίνης να δημιουργήσει έναν ισχυρότερο εξαρτώμενο από DDR κύκλο κυττάρων. Εναλλακτικά, το κατώτατο όριο γήρανσης που προκαλείται από το στρες λόγω της μετφορμίνης μπορεί να εξηγηθεί ως προς τον μεταβολισμό της ενέργειας που ρυθμίζεται από τη μετφορμίνη. Η πιο ευρέως αποδεκτή ερμηνεία της βιολογικής λειτουργίας της κυτταρικής γήρανσης είναι ότι χρησιμεύει ως μηχανισμός για τον περιορισμό της εξέλιξης του καρκίνου. Σε αυτή τη βάση, η έξοδος από την κυτταρική γήρανση και το να γίνει αθάνατη είναι ένα επιπλέον βήμα στην ογκογένεση, η οποία απαιτείται για τους περισσότερους όγκους για τη συνεχιζόμενη εξάπλωσή τους [175]. Πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι η συσσώρευση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και η οξειδωτική βλάβη συνήθως εμπλέκονται στη γήρανση που προκαλείται από καλλιέργεια ή από ογκογόνα. Δεδομένου ότι παρατηρείται αύξηση της συσσώρευσης ROS κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής γήρανσης (δηλαδή, το πολλαπλασιαστικό δυναμικό τόσο των ινοβλαστών ποντικού όσο και του ανθρώπου είναι σημαντικά υψηλότερη σε χαμηλό οξυγόνο), η ικανότητα των αθανατοποιημένων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων, των επαγόμενων πολλαπλών βλαστικών κυττάρων (iPSCs) και των CSCs να ρυθμίζουν οξειδωτικά Το άγχος μπορεί να είναι καθοριστικό για την εξήγηση της αθανασίας τους [176-179]. Οι πρώτες μελέτες του Warburg [180] έδειξαν ότι τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα μεταβολίζουν τη γλυκόζη μέσω βελτιωμένης γλυκόλυσης ακόμη και παρουσία επαρκούς οξυγόνου, παρά το γεγονός ότι αυτό δίνει ATP λιγότερο αποτελεσματικά από την αερόβια αναπνοή και την οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS). που εμφανίζονται κυρίως στα μιτοχόνδρια. Η γλυκόλυση, η οποία παράγει γαλακτικό από πυροσταφυλικό, εμφανίζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα και παράγει ΑΤΡ γρηγορότερα από την αναπνοή, η οποία μπορεί να παρέχει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα για ταχέως αναπτυσσόμενα καρκινικά κύτταρα. Έτσι, η αυξημένη γλυκόλυση ακόμη και κάτω από 20% συνθήκες καλλιέργειας οξυγόνου είναι χαρακτηριστική ιδιότητα των περισσότερων καρκινικών κυττάρων και είναι γνωστή ως επίδραση Warburg..

Αν και υπήρξε περιορισμένη μηχανική κατανόηση της σχέσης μεταξύ του φαινομένου του Warburg και των καλά χαρακτηρισμένων μοριακών και γενετικών γεγονότων της κυτταρικής αθανατοποίησης, αρχίζουμε να συγκεντρώνουμε στοιχεία ότι τα δύο σχετίζονται [176–179]. Πρώτον, η γλυκολυτική ροή μειώνεται κατά τη γήρανση τόσο στους ποντικούς όσο και στους ανθρώπινους ινοβλάστες, ενώ η έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων μπορεί να ρυθμίσει την κυτταρική διάρκεια ζωής των εμβρυϊκών ινοβλαστών ποντικού (MEFs) [176, 181]. Δεύτερον, η ενισχυμένη γλυκόλυση μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες και, επομένως, να αποφύγει τη γήρανση που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες [176]. Τρίτον, τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα ποντικού που αθανατοποιήθηκαν με MEF και iPSC έχουν απροσδόκητα χαμηλά ποσοστά κατανάλωσης μιτοχονδριακών O2, συνοδευόμενα από υψηλό γλυκολυτικό ρυθμό. Πράγματι, η a priori ενεργειακή υποδομή σωματικών κυττάρων φαίνεται να είναι το πιο σημαντικό μοριακό χαρακτηριστικό της πολυδυναμίας, δεδομένου ότι η ενίσχυση της βιοενέργειας μετατόπισης από σωματικά οξειδωτικά μιτοχόνδρια σε μια εναλλακτική γλυκολυτική διαδικασία που δημιουργεί ATP μεγιστοποιεί την αποτελεσματικότητα του σωματικού επαναπρογραμματισμού για την πολυδυναμία [179, 182]. Τέταρτον, η ενισχυμένη γλυκόλυση παίζει σημαντικό ρόλο στο πολλαπλασιαστικό δυναμικό των βλαστικών κυττάρων. Κατά συνέπεια, είναι υπερευαίσθητα στην γλυκολυτική αναστολή και, μετά τη διαφοροποίηση, σταματούν τον πολλαπλασιασμό και μειώνουν απότομα τη γλυκολυτική ροή τους. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ενισχυμένη γλυκόλυση προστατεύει ενεργά τα κύτταρα από τη γήρανση που προκαλείται από οξειδωτικό στρες, μια μεταβολική άμυνα που θα μπορούσε να συμβάλει αιτιατικά στη διατήρηση της ικανότητας αυτοανανέωσης των βλαστικών κυττάρων. Η αυξημένη γλυκόλυση του φαινομένου Warburg είναι μια σημαντική μεταβολική λειτουργία που βοηθά στην παράκαμψη της γήρανσης και αυτό μπορεί να χρησιμεύσει ως έμμεση απόδειξη ότι ο πρωταρχικός στόχος της μετφορμίνης είναι το στάδιο αθανατοποίησης της ογκογένεσης (Εικ. 3). Κατά τη διάρκεια της αθανατοποίησης, απαιτούνται αρκετά βιολογικά γεγονότα εκτός της παράκαμψης γήρανσης, όπως ανεξαρτησία αυξητικού παράγοντα, αποφυγή απόπτωσης, αντι-αναπτυξιακά σήματα κ.λπ. Εάν απαιτείται ενισχυμένη γλυκόλυση και επαρκής για να επιτρέψει τον αόριστο πολλαπλασιασμό (π.χ. αθανατοποίηση) πολύ νωρίς κατά τη διάρκεια πολλών σταδίων καρκινογένεση in vivo, η ικανότητα της μετφορμίνης να αναστέλλει τη ροή γλυκόζης, ενώ ταυτόχρονα διεγείρει τη ροή γαλακτικού / πυροσταφυλικού και μιτοχονδριακής βιογένεσης, θα πρέπει να προκαλέσει εξάντληση της ΑΤΡ, συνοδευόμενη από μια δραματική αύξηση της κυτταρικής ΑΜΡ, η οποία αναμένεται να προκαλέσει πρόωρη γήρανση [183].

Ανώτερος. Τα ογκογονικά ερεθίσματα μπορούν να προκαλέσουν γήρανση ή EMT ανάλογα με το κυτταρικό και μικροοικολογικό πλαίσιο. Αντίθετα, οι μεταγραφικοί παράγοντες που προκαλούν EMT μπορούν ταυτόχρονα να καταστέλλουν τα αποτελέσματα γήρανσης που προκαλούνται από ογκογόνα (OIS) και να προκαλέσουν EMT, και τα δύο συμβάλλουν στην κακοήθη εξέλιξη, καθώς το EMT δημιουργεί μεταναστευτικό CNS συνδέοντας άμεσα την αυξημένη κινητικότητα των κυττάρων με τη διατήρηση της ικανότητας έναρξης του όγκου (εγκυμοσύνη) Κάτω μέρος. Αντί να αποτελούν ένδειξη κακοήθειας αφ 'εαυτής, η αυξημένη αερόβια γλυκόλυση και οι μεταβολές στον κυτταρικό μεταβολισμό από μιτοχονδριακή αναπνοή σχετίζονται στενά με κακοήθη νεοπλάσματα σε επίπεδο CSC. Η ενισχυμένη γλυκόλυση μπορεί να διαδραματίσει αιτιώδη ρόλο στην αθανασία των CSC, προστατεύοντάς τα από τις επιπτώσεις της γήρανσης του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από μιτοχονδριακή αναπνοή. Η ικανότητα της μετφορμίνης να μετριάζει ταυτόχρονα τα αντιγηραντικά αποτελέσματα τόσο του προγράμματος EMT όσο και του γλυκολυτικού μεταβολισμού τύπου ATP - το φαινόμενο Warburg - μπορεί να οδηγήσει σε φαινοτυπική μετατόπιση που αποτρέπει την καρκινογόνο ογκογένεση μειώνοντας την αυτοανανέωση και τον πολλαπλασιασμό του CSC.

Κατά τα επόμενα 5-10 χρόνια, τα αποτελέσματα των συνεχιζόμενων και προγραμματισμένων μελετών με βάση τη μετφορμίνη θα είναι διαθέσιμα. Αν και αναμένεται να παρέχουν κλινικά σχετικές πληροφορίες σχετικά με τις πραγματικές επιδράσεις της μετφορμίνης στον κίνδυνο και τα αποτελέσματα σε πολλούς κοινούς καρκίνους στον άνθρωπο, οι προκλινικές μελέτες ενδέχεται να εξακολουθούν να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς αντικαρκινικής δράσης της μετφορμίνης. Αυτά τα δεδομένα έχουν τη δυνατότητα να προωθήσουν τη χρήση μετφορμίνης ως νέου φαρμάκου για στοχευμένη πρόληψη του καρκίνου. Μελέτες που διερευνούν την επίδραση της μετφορμίνης στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου σε χημικά προκληθέντα ζωικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η θεραπεία με μετφορμίνη καταστέλλει αποτελεσματικά τις επαγόμενες από αζωξυμεθάνιο εσφαλμένες εσφαλμένες κρυπτογραφικές εστίες μέσω της αναστολής της οδού mTOR και της ενεργοποίησης AMPK [184]. Με βάση αυτά τα δεδομένα, οι Hosono et al. Πρόσφατα, πραγματοποιήθηκε μια πιλοτική κλινική μελέτη που έδειξε ότι η βραχυπρόθεσμη χαμηλή δόση μετφορμίνης (250 mg μία φορά την ημέρα για 1 μήνα έναντι των τυπικών 500 mg τρεις φορές ημερησίως σε διαβήτη τύπου 2) αναστέλλει με ασφάλεια και άμεσα και τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών παχέος εντέρου και ακατάλληλος σχηματισμός κρύπτης, ένας ενδοσκοπικός υποκατάστατος δείκτης για καρκίνο του παχέος εντέρου, σε προοπτικά τυχαιοποιημένους μη διαβητικούς ασθενείς [185]. Η γαστρεντερική οδός μπορεί να είναι μια ειδική περίπτωση όπου η μετφορμίνη δρα τοπικά από τον αυλό μετά από χορήγηση από το στόμα. Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν μπορούν να αναμένονται υψηλότερα οφέλη από τη μεγαλύτερη έκθεση στη μετφορμίνη (π.χ., χρησιμοποιώντας σκευάσματα μετφορμίνης χαμηλής απόδοσης που έχουν σχεδιαστεί για ευκολία της δοσολογίας). Αυτή η πρώτη αναφερόμενη μελέτη κατέδειξε το δυναμικό της μετφορμίνης στη χημειοπροληπτική αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου. Αυτά τα ευρήματα επεκτάθηκαν σε όγκους πνευμόνων σε ένα μοντέλο καρκίνου του πνεύμονα ποντικού ειδικά για τον καπνό - 4 (μεθυλνιτροσαμινο) -1- (3-πυριδυλ) -1-βουτανόνη (NNK). Χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο, οι Memmott et al. [186] πρόσφατα απέδειξε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη υψηλής δόσης μειώνει σημαντικά το φορτίο του όγκου (

70%) χωρίς να επηρεάζεται η επίπτωση του όγκου, παρέχοντας μια ισχυρή λογική για κλινικές προφυλακτικές δοκιμές καρκίνου του πνεύμονα σε βαριά καπνιστές. Αν και δεν υπήρχαν ενδείξεις ενεργοποίησης AMPK που προκαλείται από μετφορμίνη σε όγκους των πνευμόνων, η μετφορμίνη οδήγησε σε μείωση των επιπέδων ινσουλίνης και IGF στην κυκλοφορία, καθώς και σε μείωση της φωσφορυλίωσης των IGF-IR, AKT και mTOR στον καρκινικό ιστό. Έτσι, οι βαθιές επιδράσεις στην ανάπτυξη του όγκου μπορεί να οφείλονται σε διαταραχές στην ομοιόσταση της γλυκόζης και στα επίπεδα ορμονών που οδηγούν σε έμμεση αναστολή του mTOR με μείωση της ενεργοποίησης IR / IGF-IR και AKT πάνω από το mTOR. Μια εντελώς διαφορετική εικόνα παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με χημικά προκαλούμενο καρκίνο του μαστού σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley. Οι Zhu et al. [187] ανέφεραν ότι ενώ το δοσολογικό σχήμα 1,0% / 0,25% μετφορμίνης μπόρεσε να μειώσει την ψηλάφηση του καρκίνου του μαστού, την πολλαπλότητα και το φορτίο του όγκου και τη μακροχρόνια καθυστέρηση, οι χαμηλότερες δόσεις μετφορμίνης δεν παρενέβησαν στην καρκινογένεση παρά την μειωμένη ινσουλίνη πλάσμα αίματος. Συγκεκριμένα, η μετφορμίνη φάνηκε να παρέχει προστασία έναντι της επανεμφάνισης του όγκου μετά την απόσυρση από τη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη με περιορισμό της διατροφικής ενέργειας. Επειδή η ανάλυση κυτταρομετρίας ροής έδειξε την παρουσία κυττάρων έναρξης όγκου σε χημικώς επαγόμενα καρκινώματα μαστού, αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μετφορμίνη μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό συστατικό των πολλαπλών παραγόντων παρεμβάσεων κατά της CSC [187].

Εξετάσαμε τις ιστορικές, επιδημιολογικές, προκλινικές και κλινικές μελέτες στις οποίες η αντιδιαβητική μετφορμίνη διγουανίδης προσέφερε απροσδόκητες χρήσεις στην ογκολογία. Δεν είναι γνωστό εάν η μετφορμίνη θα προσφέρει προστατευτικά αποτελέσματα σε άτομα χωρίς διαβήτη και εξακολουθούμε να μην έχουμε επιπλέον φυσιολογικά σχετικά πειραματικά μοντέλα για να προσδιορίσουμε εάν τα αποτελέσματα είναι άμεση καταστολή της μετάδοσης ΜΤΟΡ σε κακοήθη (υποκλινικά) ή προκαρκινικά κύτταρα και / ή μειώνοντας τα επίπεδα κυκλοφορούντων ορμονών. (που μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη κακοηθών κυττάρων). Ωστόσο, επί του παρόντος διεξάγονται ορισμένες κλινικές μελέτες για τη μελέτη της χρήσης μετφορμίνης ως ογκολογικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, του μαστού, του ενδομητρίου και του παγκρέατος [188-194]. Όπως προτείνεται από τους Dowling et al. [195], "Η έναρξη νέων στοχευμένων κλινικών δοκιμών που περιέχουν ισχυρά συσχετισμένα επιστημονικά συστατικά θα είναι κρίσιμη για την κατανόηση της επίδρασης του φαρμάκου σε μια σειρά καρκινοπαθών (συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς διαβήτη) και για τον εντοπισμό βιοδεικτών που προβλέπουν το όφελος και την ανταπόκριση στη θεραπεία με μετφορμίνη." Οι μελέτες χημειοπροφύλαξης μετφορμίνης θα πρέπει ιδανικά να στοχεύουν ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, όπως προκαρκινικές καταστάσεις (π.χ., DCIS μαστού, άτυπη αδενωματώδης πνευμονική υπερπλασία) ή σε αυτούς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο (π.χ., όταν συνταγογραφείται ένα ανοσοενισχυτικό) (Εικόνα 4).

Με αυξανόμενα επίπεδα στρες που προκαλούν γήρανση (π.χ. ογκογόνα, βλάβη στο DNA, οξειδωτική βλάβη), η ανάπτυξη όγκων προχωρά σε τρία στάδια, δηλαδή στα στάδια του προ-νεφρικού, του προ-κακοήθους και του κακοήθους όγκου. Οι στρες συνήθως φτάνουν σε επαρκή ένταση για να προκαλέσουν γήρανση μόνο στο προ-κακοήθη στάδιο. Εάν το κρίσιμο σημείο για την ενεργοποίηση της γήρανσης μπορεί να μειωθεί με μετφορμίνη προωθώντας σήματα τύπου DDR ή / και αναστέλλοντας τους φαινοτύπους κατά της γήρανσης (π.χ. EMT, γλυκολυτικοί μεταβολίτες) σε προ-οζιδικούς (άνω) ή όγκους (κάτω) ιστούς, η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί να μετατραπεί σε καλύτερη προστασία έναντι του καρκίνου (δηλ., μέθοδος πρόληψης καρκίνου μετφορμίνης, άνω μέρος) και μπορεί να αποτρέψει την πρόοδο προοδευτικής και μεταστατικής νόσου (δηλ., τρόπος αντιμετώπισης καρκίνου μετφορμίνης, κάτω μέρος). Η τρέχουσα ικανότητά μας να ανιχνεύουμε κακοήθεις βλάβες έχει τη δυνατότητα να επιτρέψει την έγκαιρη ανίχνευση και θεραπεία με μετφορμίνη ως μέθοδο προ-γήρανσης. Σε μια νέα ανοσοενισχυτική ρύθμιση, η σταφυλίωση που προκαλείται από μετφορμίνη μπορεί να μειώσει την ανάπτυξη του όγκου και να προκαλέσει το ανοσοποιητικό σύστημα να καθαρίσει τα γηρασμένα κύτταρα, μειώνοντας έτσι το φορτίο του όγκου που λαμβάνεται με παραδοσιακά πρωτόκολλα χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. Οι τεχνικές αλάτισης μεθοτρεμίνης μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη ρύθμιση του ανοσοενισχυτικού, καθώς μπορεί να έχει τη δυνατότητα να μειώσει τον στατιστικό κίνδυνο επανεμφάνισης από αποκρυφιστικές ασθένειες (π.χ. υπολειμματική νόσος των λεμφαδένων ή συστηματική μικρομετάσταση) που μπορεί να προκύψει από υπολειμματική αδράνεια OCC..

Εάν η θεραπεία με μετφορμίνη δημιουργεί ένα εγγενές εμπόδιο κατά της ογκογένεσης μειώνοντας το όριο της γήρανσης του στρες, οι θεραπευτικές στρατηγικές μετφορμίνης για την ενίσχυση της γήρανσης μπορεί να είναι καθοριστικής σημασίας για μια θεραπευτική παρέμβαση για τον καρκίνο. Για να ελέγξουμε την υπόθεση ότι η θεραπεία με μετφορμίνη είναι μια στρατηγική πρόληψης του καρκίνου που βασίζεται στη γήρανση (Σχήμα 4, κορυφή), προτείνουμε την ακόλουθη μελέτη σε γυναίκες με DCIS. Δεδομένου ότι οι βλάβες DCIS περιέχουν προϋπάρχοντα προγονικά κύτταρα καρκινώματος, θα ήταν ενδιαφέρον να εκτιμηθεί εάν η χρήση μετφορμίνης σε μη διαβητικές γυναίκες μειώνει το αναμενόμενο ποσοστό εξέλιξης (12-15%) των βλαβών DCIS σε επεμβατικό καρκίνο του μαστού. Εκμεταλλευόμενοι την προηγουμένως χρησιμοποιούμενη δοκιμαστική στρατηγική για τη θεραπεία νεοενισχυτικών που βασίζεται στην ταμοξιφαίνη DCIS [196], θα ήταν συνετό να ξεκινήσει μια κλινική μελέτη για τη θεραπεία νεοεπικουρικών με βάση τη μετφορμίνη DCIS, στην οποία η μετφορμίνη χορηγείται μετά από διάγνωση με πρωτογενή βιοψία, αλλά πριν από την έναρξη τυπικής χειρουργικής θεραπείας για καρκίνο. Νέοι αντίπλευροι όγκοι σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού μπορεί να είναι χρήσιμοι ως δευτερεύον μοντέλο προφύλαξης παρόμοιο με το tamoxifen [197]. Εάν ναι, ένα τέτοιο μοντέλο θα διευκόλυνε τη δοκιμή της θεραπείας με μετφορμίνη ως στρατηγική θεραπείας καρκίνου που βασίζεται στη γήρανση (Εικόνα 4, κάτω μέρος) Εκμεταλλευόμενοι προηγούμενες μελέτες σχετικά με τη δράση των φαρμάκων κατά της κυτταρίτιδας στο πλαίσιο της νέας ανοσοενισχυτικής δράσης [198, 199], μπορούν να ληφθούν ζεύγη πυρηνικών βιοψιών από ασθενείς πριν και μετά τη θεραπεία με συνταγές μετφορμίνης. Οι κυτταρικοί πληθυσμοί που απομονώθηκαν από δείγματα βιοψίας που ελήφθησαν πριν και μετά τη θεραπεία με μετφορμίνη μπορούν να αναλυθούν για κύτταρα που ξεκινούν όγκο μετρώντας την ικανότητά τους να σχηματίζουν μαστόσφαιρες ίη νίνο, έναν ευρέως αναγνωρισμένο δείκτη αυτοανανέωσης. Παράλληλα, η παρουσία γηρασμένων κυττάρων πριν και μετά τη θεραπεία με βάση τη μετφορμίνη μπορεί να ανιχνευθεί με την κλασική δοκιμή δραστικότητας SA-β-Gal χρησιμοποιώντας X-Gal (5-βρωμο-4-χλωρο-3-ινδολυλο-β-D-γαλακτοσίδη) [200]... Όπως προτείνεται από τους Nardella et al. [157], αυτός ο τύπος ανάλυσης μπορεί εύκολα να πραγματοποιηθεί σε δείγματα βιοψίας όγκου, αν και πρέπει να σημειωθεί ότι τα δείγματα βιοψίας πρέπει να καταψυχθούν για βέλτιστη ανάλυση γήρανσης [201]. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση των παραδοσιακών τελεστών της γήρανσης (για παράδειγμα, αυξημένη δραστικότητα των ρ53, ΙΝΚ4Α, ρ21 και ρ27) μπορεί επίσης να αποκαλύψει την ικανότητα της μετφορμίνης να προκαλεί τη γήρανση ως μέρος των θεραπευτικών της αποτελεσμάτων..

Η εκτεταμένη κλινική εμπειρία με μετφορμίνη, σε συνδυασμό με προκλινική αιτιολόγηση, πιθανούς μηχανισμούς αντικαρκινικών επιδράσεων της μετφορμίνης και τη μέτρια τοξικότητά της, έχει επιταχύνει την ανάπτυξη καρκινικών φαρμάκων (Εικ. 1). Πράγματι, η μετφορμίνη απεικονίζει πώς οι στρατηγικές βιολογίας συστημάτων για τον επαναπροσανατολισμό φαρμάκων που ρυθμίζονται από μια ρυθμιστική υπηρεσία (FDA / EMEA) μπορούν να επιταχύνουν την ικανότητά μας να προλαμβάνουμε και / ή να αντιμετωπίζουμε τον καρκίνο με πολύπλευρο τρόπο, συμπεριλαμβανομένης της εξάλειψης των CSC. Αναμένουμε τη μεταφραστική επίδραση που θα έχει η μετφορμίνη ως πολύτιμο φάρμακο για τον καρκίνο, λόγω της ικανότητάς της να σταματά το καρκίνωμα σε μη επεμβατικά, προκαρκινικά στάδια. Οι συνεχιζόμενες [107, 193, 202] και μελλοντικές κλινικές δοκιμές θα καθορίσουν εάν η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ρυθμίσεις πρόληψης και θεραπείας ως επικουρικού για την τρέχουσα θεραπεία καρκίνου.

Η εργασία στο εργαστήριο του Javier A. Menendez υποστηρίζεται από το Ινστιτούτο Υγείας Carlos III (Υπουργείο Υγείας και Κατανάλωσης, Ίδρυμα Έρευνας για την Υγεία (FIS), Ισπανία, χορηγεί CP05-00090 και PI06-0778 και RD06-0020-0028), Επιστημονικό Ίδρυμα της Ισπανικής Ένωσης κατά του Καρκίνου ( AECC, Ισπανία) και το Υπουργείο Επιστήμης και Καινοτομίας (SAF2009-11579, Εθνικό Σχέδιο R + D + I, MICINN, Ισπανία). Ο Alejandro Vazquez-Martin είναι ο αποδέκτης συμβολαίου για διδακτορικές σπουδές για τη Sara Borrella (CD08 / 00283, Υπουργείο Υγείας και Καταναλωτών, Ίδρυμα Έρευνας για την Υγεία -FIS-, Ισπανία). Η Sílvia Cufí είναι αποδέκτης ερευνητικής υποτροφίας (FPI) του Υπουργείου Επιστήμης και Καινοτομίας (MICINN, Ισπανία).

Top