Κύριος // Δοκιμές

Αγγειοτασίνη

Η αγγειοτενσίνη (Ελληνικό Angeion - αγγείο + Latin Tensio - tension) είναι ένα βιολογικά ενεργό ολιγοπεπτίδιο που αυξάνει την αρτηριακή πίεση. στο σώμα παράγεται από ορό α2-σφαιρίνη υπό την επίδραση της παλιάς ρενίνης. Με τη μείωση της νεφρικής παροχής αίματος και την ανεπάρκεια ιόντων νατρίου στο σώμα, η ρενίνη απελευθερώνεται στο αίμα, το οποίο συντίθεται στην αντιπαραμετρική συσκευή των νεφρών. Πώς η πρωτεΐνη ρενίνης επηρεάζει την α2-σφαιρίνη του ορού (το λεγόμενο υπερτασινογόνο), ενώ αποκεφαλίζεται ένα δεκαπεπτίδιο που ονομάζεται αγγειοτενσίνη 1. Υπό την επίδραση της κονβερτάσης (ACE), 2 αμινοξέα (λευκίνη και ιστιδίνη) διασπώνται από το φυσιολογικά αδρανές μόριο αγγειοτενίνης Ι και βιολογικά σχηματίζονται Το ενεργό οκταπεπτίδιο είναι η αγγειοτενσίνη 2, η οποία έχει υψηλή φυσιολογική δραστηριότητα. Ένα σημαντικό μέρος αυτών των μετασχηματισμών συμβαίνει όταν το αίμα διέρχεται από τους πνεύμονες. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η αγγειοτενσίνη καταστρέφεται ταχέως από αγγειοτενσινάσες (συγκεκριμένα, αμινοπεπτιδάση), αυτό συμβαίνει με διάσπαση αμινοξέων από το Ν-τερματικό άκρο του μορίου του πεπτιδίου. Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι ο χρόνος ημιζωής της αγγειοτενσίνης είναι 60-120 δευτερόλεπτα. Οι αγγειοτενσινάσες βρίσκονται σε πολλούς ιστούς, αλλά η υψηλότερη συγκέντρωσή τους είναι στα ερυθροκύτταρα. Εκτός από τα παραπάνω, θα πρέπει να προστεθεί ότι υπάρχει ένας μηχανισμός για τη σύλληψη μορίων αγγειοτενσίνης από τα αγγεία των εσωτερικών οργάνων. Ένα σύμπλεγμα βιολογικά δραστικών ουσιών που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους σχηματίζουν το λεγόμενο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το οποίο εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυκλοφορίας του αίματος και του μεταβολισμού άλατος νερού.

Η αγγειοτασίνη είναι διαλυτή σε παγόμορφο οξικό οξύ, σε νερό και αιθυλενογλυκόλη, αλλά ελάχιστα διαλυτή σε αιθανόλη, αδιάλυτη σε αιθυλοχλωροφόρμιο, αιθέρα. αποικοδομείται σε βιολογικά υγρά και σε αλκαλικό περιβάλλον που περιέχει αγγειοτενσινάσες. έχει ασθενή ανοσολογική δραστηριότητα. Η αγγειοτασίνη, σε αντίθεση με τη νορεπινεφρίνη, δεν προκαλεί την απελευθέρωση αίματος από την αποθήκη, και από την άποψη της δύναμης και της φύσης του αγγειοσυσταλτικού αποτελέσματος, υπερβαίνει σημαντικά τη νορεπινεφρίνη. Αυτό το γεγονός εξηγείται από την παρουσία ευαίσθητων υποδοχέων αγγειοτενσίνης μόνο στις προ-τριχοειδείς αρτηρίες, οι οποίοι βρίσκονται άνισα στο σώμα. Επομένως, η επίδραση της αγγειοτενσίνης σε διαφορετικά αγγεία δεν είναι η ίδια. Το φαινόμενο της συστηματικής πίεσης εκδηλώνεται με μείωση της ροής του αίματος στους νεφρούς, του εντέρου και του δέρματος και αύξηση αυτής στην καρδιά, τον εγκέφαλο και τα επινεφρίδια. Η ενίσχυση του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας είναι ένα δευτερεύον αποτέλεσμα αλλαγών στις αιμοδυναμικές παραμέτρους, ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι σε πειράματα σε θηλοειδείς μύες, βρέθηκε μια ασήμαντη άμεση ενίσχυση της αγγειοτασίνης 2 στην καρδιακή λειτουργία. Υψηλές δόσεις αγγειοτασίνης 2 μπορεί να προκαλέσουν αγγειοσυστολή στον εγκέφαλο και την καρδιά. Η αγγειοτασίνη 2 έχει άμεση επίδραση στην καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία και έμμεσα μέσω της επίδρασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους ενδοκρινείς αδένες, αυξάνοντας την έκκριση της νορεπινεφρίνης και της αδρεναλίνης από τα επινεφρίδια, τα οποία ενισχύουν τις συμπαθητικές αντιδράσεις και τις επιδράσεις της εξωγενούς νορεπινεφρίνης. Η επίδραση της αγγειοτασίνης 2 στους εντερικούς μύες μειώνεται ως αποτέλεσμα του αποκλεισμού των χολινεργικών επιδράσεων της θειικής ατροπίνης και, αντιστρόφως, ενισχύεται από τους αναστολείς της χολινεστεράσης. Οι βασικές καρδιαγγειακές αποκρίσεις στην αγγειοτενσίνη 2 σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της άμεσης επίδρασής της στον αγγειακό λείο μυ. Η επίδραση της αγγειοτασίνης 2 στην πίεση παραμένει μετά τον αποκλεισμό αμφότερων των α- και β-αδρενεργικών υποδοχέων, μετά την απονέωση του καρωτιδικού κόλπου, την επιμόλυνση του κολπικού νεύρου, αν και η σοβαρότητα αυτών των αντιδράσεων μπορεί να ποικίλει σημαντικά. Η επίδραση του νευρικού συστήματος στην παραγωγή αγγειοτενσίνης στον ορό του αίματος μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω του τόνου των παλαιών αγγείων, των διακυμάνσεων της αρτηριακής πίεσης και, πιθανώς, ως αποτέλεσμα άμεσων επιδράσεων στην παραγωγή ρενίνης. Τα αδρενεργικά νεύρα καταλήγουν κοντά στα κύτταρα του παραγώγου.

Φυσιολογικές λειτουργίες της αγγειοτασίνης 2 στο σώμα:

1. διατήρηση της αρτηριακής πίεσης σε φυσιολογικό επίπεδο, παρά τις διαφορές στην πρόσληψη νατρίου στο σώμα.
2. πρόληψη απότομης μείωσης της αρτηριακής πίεσης
3. ρύθμιση της σύνθεσης του εξωκυτταρικού υγρού, ιδίως ιόντων νατρίου και καλίου.

Η αγγειοτενσίνη 2 ενεργοποιεί τη βιοσύνθεση της αλδοστερόνης στα επινεφρίδια και, με τη σειρά της, την επαναπορρόφηση ιόντων νατρίου στους νεφρούς και οδηγεί σε καθυστέρηση του τελευταίου στο σώμα. Η αγγειοτενσίνη 2 αυξάνει την παραγωγή της αγγειοπιεσίνης (ADH), η οποία συμβάλλει στην κατακράτηση νερού στο σώμα, καθώς επηρεάζει τις διαδικασίες της επαναπορρόφησης του νεφρικού νερού. Ταυτόχρονα, η αγγειοτασίνη 2 προκαλεί την έναρξη της δίψας. Η αγγειοτασίνη 2 είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη διατήρηση της ομοιόστασης του σώματος σε συνθήκες απώλειας υγρού, νατρίου και μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Η αύξηση της δραστηριότητας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης επηρεάζει την παθογένεση ορισμένων μορφών αρτηριακής υπέρτασης, στεφανιαίας νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας, εγκεφαλοαγγειακών ατυχημάτων κ.λπ. κοιλία, καθώς και τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων. Στη φαρμακοθεραπεία αυτών των καρδιαγγειακών παθήσεων, η καταστολή της επίδρασης της αγγειοτενσίνης 2 στα όργανα-στόχους έχει μεγάλη σημασία, η οποία επιτυγχάνεται με τη χρήση αναστολέων β-αδρενεργικών υποδοχέων (αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης στα νεφρά και, κατά συνέπεια, του σχηματισμού ενός ενδιάμεσου προϊόντος - αγγειοτενσίνης 1), χρησιμοποιώντας αναστολείς ACE (καπτοπρίλη, εναλαπρίλη, λισινοπρίλη, περινδοπρίλη, μοξιπρίλη, κ.λπ.), αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης 2 (λοσαρτάνη, βαλσαρτάνη). Επιπλέον, τα παρασκευάσματα αγγειοτενσίνης 2 (αγγειοτενσιναμίδη) χρησιμοποιούνται ως αντιυπερτασικά φάρμακα..

Καλό να ξέρω

• Εναλαπρίλη
• Αγγειοτενσινογόνο
• Καπτοπρίλη

© VetConsult +, 2015. Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. Η χρήση οποιουδήποτε υλικού που δημοσιεύεται στον ιστότοπο επιτρέπεται υπό την προϋπόθεση ότι υπάρχει σύνδεσμος προς τον πόρο. Κατά την αντιγραφή ή τη μερική χρήση υλικών από τις σελίδες του ιστότοπου, είναι επιτακτική ανάγκη να ανοίξετε έναν άμεσο υπερσύνδεσμο για μηχανές αναζήτησης που βρίσκονται στη διάκριση ή στην πρώτη παράγραφο του άρθρου.

Αγγειοτασίνη: σύνθεση ορμονών, λειτουργίες, αποκλειστές υποδοχέων

Η αγγειοτενσίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη που προκαλεί στένωση των αιμοφόρων αγγείων (αγγειοσυστολή), αύξηση της αρτηριακής πίεσης και απελευθέρωση της αλδοστερόνης από τον επινεφρικό φλοιό στην κυκλοφορία του αίματος.

Η αγγειοτενσίνη παίζει σημαντικό ρόλο στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το οποίο είναι ο κύριος στόχος φαρμάκων που μειώνουν την αρτηριακή πίεση.

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 σχετίζεται με τον αποκλεισμό του AT₁-υποδοχείς, εξαιτίας των οποίων εξαλείφεται η ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης 2 στον αγγειακό τόνο και ομαλοποιείται η υψηλή αρτηριακή πίεση.

Το επίπεδο της αγγειοτενσίνης στο αίμα αυξάνεται με νεφρική υπέρταση και νεοπλάσματα νεφρών που παράγουν ρενίνη και μειώνεται με την αφυδάτωση, το σύνδρομο Conn και την απομάκρυνση των νεφρών.

Σύνθεση της αγγειοτασίνης

Ο πρόδρομος της αγγειοτασίνης είναι το αγγειοτενσινογόνο - μια πρωτεΐνη της τάξης της σφαιρίνης, η οποία ανήκει στις σερπίνες και παράγεται κυρίως από το ήπαρ.

Η παραγωγή της αγγειοτενσίνης 1 συμβαίνει υπό την επίδραση της ρενίνης στο αγγειοτενσινογόνο. Η ρενίνη είναι ένα πρωτεολυτικό ένζυμο που είναι ένας από τους σημαντικότερους νεφρικούς παράγοντες που εμπλέκονται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, ενώ η ίδια δεν έχει ιδιότητες πίεσης. Η αγγειοτενσίνη 1 στερείται επίσης αγγειοτασικής δραστικότητας και μετατρέπεται γρήγορα σε αγγειοτενσίνη 2, η οποία είναι η πιο ισχυρή από όλους τους γνωστούς παράγοντες πίεσης. Η μετατροπή της αγγειοτενσίνης 1 σε αγγειοτενσίνη 2 συμβαίνει λόγω της απομάκρυνσης των Ο-τερματικών υπολειμμάτων υπό την επίδραση ενός ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης, το οποίο υπάρχει σε όλους τους ιστούς του σώματος, αλλά συντίθεται περισσότερο στους πνεύμονες. Η επακόλουθη διάσπαση της αγγειοτενσίνης 2 οδηγεί στο σχηματισμό της αγγειοτενσίνης 3 και της αγγειοτενσίνης 4.

Επιπλέον, η ικανότητα σχηματισμού αγγειοτενσίνης 2 από την αγγειοτενσίνη 1 κατέχεται από τονωτικό, χυμάσες, καθεψίνη G και άλλες πρωτεάσες σερίνης, που είναι η λεγόμενη εναλλακτική οδός για το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης 2.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης είναι ένα ορμονικό σύστημα που ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση και τον όγκο του αίματος στο σώμα.

Φάρμακα που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης έχουν αναπτυχθεί κατά τη μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης 2, οι οποίοι είναι σε θέση να μπλοκάρουν το σχηματισμό ή τη δράση του και έτσι να μειώσουν τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Ο καταρράκτης ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης ξεκινά με τη σύνθεση της προπρερενίνης με μετάφραση του mRNA ρενίνης στα αντιπαλομερή κύτταρα των προσαγωγών αρτηρίων των νεφρών, όπου η προρενίνη σχηματίζεται από την προπρερενίνη. Ένα σημαντικό μέρος του τελευταίου απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος μέσω εξωκυττάρωσης, αλλά ένα μέρος της προρενίνης μετατρέπεται σε ρενίνη στους εκκριτικούς κόκκους των εξωκυτταρικών κυττάρων και στη συνέχεια απελευθερώνεται επίσης στην κυκλοφορία του αίματος. Για αυτόν τον λόγο, ο φυσιολογικός όγκος της κυκλοφορούμενης προρενίνης στο αίμα είναι πολύ υψηλότερος από τη συγκέντρωση της ενεργού ρενίνης. Ο έλεγχος της παραγωγής ρενίνης είναι καθοριστικός παράγοντας στη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Η ρενίνη ρυθμίζει τη σύνθεση της αγγειοτενσίνης 1, η οποία δεν έχει βιολογική δραστικότητα και δρα ως πρόδρομος της αγγειοτενσίνης 2, η οποία είναι ένας ισχυρός άμεσος αγγειοσυσταλτικός παράγοντας. Υπό την επιρροή του, υπάρχει στένωση των αιμοφόρων αγγείων και επακόλουθη αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Έχει επίσης ένα προθρομβωτικό αποτέλεσμα - ρυθμίζει την πρόσφυση και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Επιπλέον, η αγγειοτενσίνη 2 ενισχύει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, αυξάνει την παραγωγή αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης και αντιδιουρητικής ορμόνης και είναι ικανή να προκαλεί δίψα. Αυξάνοντας την πίεση στους νεφρούς και περιορίζοντας τα αναβράζοντα αρτηρίδια, η αγγειοτενσίνη 2 αυξάνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Η αγγειοτενσίνη 2 ασκεί την επίδρασή της στα κύτταρα του σώματος μέσω διαφόρων τύπων υποδοχέων αγγειοτενσίνης (υποδοχείς ΑΤ). Η αγγειοτασίνη 2 έχει τη μεγαλύτερη συγγένεια για το AT₁-υποδοχείς που εντοπίζονται κυρίως στους λείους μύες των αιμοφόρων αγγείων, της καρδιάς, σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, του ήπατος, των νεφρών, του φλοιού των επινεφριδίων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αγγειοτασίνης 2 είναι 12 λεπτά. Η αγγειοτασίνη 3, που σχηματίζεται από την αγγειοτενσίνη 2, έχει το 40% της δραστηριότητάς της. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αγγειοτενσίνης 3 στην κυκλοφορία του αίματος είναι περίπου 30 δευτερόλεπτα, στους ιστούς του σώματος - 15-30 λεπτά. Η αγγειοτασίνη 4 είναι εξαπεπτίδιο και είναι παρόμοια σε ιδιότητες με την αγγειοτενσίνη 3.

Η παρατεταμένη αύξηση της συγκέντρωσης της αγγειοτενσίνης 2 οδηγεί σε μείωση της ευαισθησίας των κυττάρων στην ινσουλίνη με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

Η αγγειοτασίνη 2 και το εξωκυτταρικό επίπεδο των ιόντων καλίου είναι από τους σημαντικότερους ρυθμιστές της αλδοστερόνης, που είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της ισορροπίας καλίου και νατρίου στο σώμα και παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του όγκου του υγρού. Αυξάνει την απορρόφηση του νερού και του νατρίου στα απομακρυσμένα συνεστραμμένα σωληνάρια, συλλέγοντας αγωγούς, σιελογόνους και αδένες ιδρώτα, και το παχύ έντερο, προκαλώντας την απέκκριση ιόντων καλίου και υδρογόνου. Η αυξημένη συγκέντρωση αλδοστερόνης στο αίμα οδηγεί σε καθυστέρηση στο σώμα του νατρίου και αυξημένη απέκκριση καλίου στα ούρα, δηλαδή σε μείωση του επιπέδου αυτού του ιχνοστοιχείου στον ορό του αίματος (υποκαλιαιμία).

Αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης

Με μια παρατεταμένη αύξηση της συγκέντρωσης της αγγειοτενσίνης 2 στο αίμα και τους ιστούς, αυξάνεται ο σχηματισμός ινών κολλαγόνου και αναπτύσσεται η υπερτροφία των κυττάρων λείου μυός των αιμοφόρων αγγείων. Ως αποτέλεσμα, τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων πυκνώνουν, μειώνεται η εσωτερική διάμετρος τους, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, εμφανίζεται εξάντληση και εκφυλισμός των καρδιακών μυϊκών κυττάρων, ακολουθούμενος από το θάνατό τους και την αντικατάστασή τους από συνδετικό ιστό, που είναι η αιτία της ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας..

Ο παρατεταμένος σπασμός και η υπερτροφία του μυϊκού στρώματος των αιμοφόρων αγγείων προκαλούν επιδείνωση της παροχής αίματος σε όργανα και ιστούς, κυρίως στον εγκέφαλο, την καρδιά, τα νεφρά και τον οπτικό αναλυτή. Η παρατεταμένη έλλειψη παροχής αίματος στα νεφρά οδηγεί στη δυστροφία, τη νεφροσκλήρωση και το σχηματισμό νεφρικής ανεπάρκειας Με ανεπαρκή παροχή αίματος στον εγκέφαλο, παρατηρούνται διαταραχές του ύπνου, συναισθηματικές διαταραχές, μειωμένη νοημοσύνη, μνήμη, εμβοές, κεφαλαλγία, ζάλη κ.λπ. Η καρδιακή ισχαιμία μπορεί να περιπλέκεται από στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η ανεπαρκής παροχή αίματος στον αμφιβληστροειδή οδηγεί σε προοδευτική μείωση της οπτικής οξύτητας.

Η ρενίνη ρυθμίζει τη σύνθεση της αγγειοτενσίνης 1, η οποία δεν έχει βιολογική δραστικότητα και δρα ως πρόδρομος της αγγειοτενσίνης 2, η οποία είναι ένας ισχυρός άμεσος αγγειοσυσταλτικός.

Η παρατεταμένη αύξηση της συγκέντρωσης της αγγειοτενσίνης 2 οδηγεί σε μείωση της ευαισθησίας των κυττάρων στην ινσουλίνη με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

Αναστολείς της αγγειοτασίνης 2

Οι αναστολείς της αγγειοτενσίνης 2 (ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης 2) είναι μια ομάδα φαρμάκων που μειώνουν την αρτηριακή πίεση.

Φάρμακα που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης έχουν αναπτυχθεί κατά τη μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης 2, οι οποίοι είναι σε θέση να μπλοκάρουν το σχηματισμό ή τη δράση του και έτσι να μειώσουν τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Αυτές οι ουσίες περιλαμβάνουν αναστολείς σύνθεσης ρινίνης, αναστολείς σχηματισμού αγγειοτασινογόνου, αναστολείς ενζύμου μετατροπής αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης κ.λπ..

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης 2 (ανταγωνιστές) είναι μια ομάδα αντιυπερτασικών φαρμάκων που συνδυάζουν φάρμακα που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς της αγγειοτενσίνης.

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 σχετίζεται με τον αποκλεισμό του AT₁-υποδοχείς, εξαλείφοντας έτσι την ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης 2 στον αγγειακό τόνο και ομαλοποιώντας την υψηλή αρτηριακή πίεση. Η λήψη φαρμάκων αυτής της ομάδας παρέχει μακροχρόνια αντιυπερτασική και οργανοπροστατευτική δράση..

Κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των αναστολέων υποδοχέα της αγγειοτενσίνης 2..

Αγγειοτενσίνη: λειτουργίες ορμονών, αποκλειστές υποδοχέων, σύνθεση

Η αγγειοτασίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη που προκαλεί την αύξηση της αρτηριακής πίεσης συστέλλοντας τα αιμοφόρα αγγεία.

Στο ανθρώπινο σώμα, η αγγειοτασίνη εκτελεί τις ακόλουθες λειτουργίες:

• προκαλεί συστολή περιφερικών αιμοφόρων αγγείων.
• διεγείρει την παραγωγή και έκκριση αλδοστερόνης στον φλοιό των επινεφριδίων.
• συστέλλει τα αγγεία στα νεφρά, μειώνοντας έτσι τη ροή του αίματος, με αποτέλεσμα τη μείωση της σπειραματικής διήθησης.
• επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα αυξάνοντας την παραγωγή αντιδιουρητικής ορμόνης ή αγγειοπιεσίνης.

Η ορμόνη δρα για πολύ μικρό χρονικό διάστημα (αρκετά λεπτά), τότε καταστρέφεται και σχηματίζονται ανενεργά ένζυμα.

Αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης

Οι αναστολείς της αγγειοτενσίνης 2 (ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης 2) περιλαμβάνουν φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Υπάρχουν οι ακόλουθες ομάδες φαρμάκων που επηρεάζουν το επίπεδο της ορμόνης στο σώμα:

• αναστολείς του σχηματισμού αγγειοτενσίνης.
• αναστολείς σύνθεσης ρενίνης
• αναστολείς ενζύμου μετατροπής αγγειοτασίνης.

Αυτά τα φάρμακα αλληλεπιδρούν με υποδοχείς αγγειοτενσίνης, επηρεάζουν την εργασία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, με αποτέλεσμα τη σταδιακή ή απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Οι δραστικές ουσίες που εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα εμποδίζουν τους υποδοχείς ΑΤ, εξαιτίας των οποίων εξαλείφεται η δυσμενής επίδρασή του στον αγγειακό τόνο και η υψηλή αρτηριακή πίεση επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Όταν παίρνετε φάρμακα από αυτήν την ομάδα, εμφανίζονται συχνά οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• πονοκέφαλο;
• ζάλη;
• αυπνία;
• βήχας;
• ρινική συμφόρηση;
• αλλαγές στους γναθικούς κόλπους.
• πόνος στην κοιλιά, το στήθος, τα πόδια
• ναυτία;
• φούσκωμα;
• μυϊκή αδυναμία;
• αυξημένη κόπωση.

Λιγότερο συχνά, οι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα από αυτήν την ομάδα αναπτύσσουν αναιμία, αναφυλακτικές αντιδράσεις, κνίδωση, προβλήματα όρασης, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα, ρινορραγίες, δυσκοιλιότητα, γαστρίτιδα, δερματίτιδα, ξηρό δέρμα, φαλάκρα. Μερικές φορές η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να οδηγήσει σε ψυχικές διαταραχές που εκδηλώνονται ως διαταραχές του ύπνου, εφιάλτες, άγχος, σύγχυση, κατάθλιψη.

Εάν το επίπεδο της αγγειοτασίνης 2 αυξηθεί στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, τότε ο αριθμός των ινών κολλαγόνου αυξάνεται, ως αποτέλεσμα των οποίων τα κύτταρα λείου μυός των αιμοφόρων αγγείων υπερτροφία.

Οι αντενδείξεις για θεραπεία είναι οι ακόλουθες ασθένειες ή / και καταστάσεις:

• σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
• κατάσταση μετά από μεταμόσχευση νεφρού.
• εγκυμοσύνη και γαλουχία
• ατομική δυσανεξία στα συστατικά.

Το φάρμακο για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, η δοσολογία, η διάρκεια της θεραπείας και το σχήμα θα πρέπει να συνταγογραφούνται από το γιατρό μετά από προσωπική διαβούλευση.

Σύνθεση ορμονών

Η παραγωγή αγγειοτενσίνης 1 προέρχεται από αγγειοτενσινογόνο, το οποίο με τη σειρά του συντίθεται από το ήπαρ. Αυτή η ουσία είναι μια πρωτεΐνη της κατηγορίας των σφαιρινών που σχετίζονται με τις σερπίνες. Το αγγειοτασινογόνο επηρεάζεται από τη ρενίνη (ένα πρωτεολυτικό ένζυμο). Δεν έχει ιδιότητες πίεσης, αλλά συμμετέχει ενεργά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.

Η αγγειοτασίνη 1 στερείται αγγειοσυστατικής δραστηριότητας. Μετατρέπεται γρήγορα σε αγγειοτασίνη 2 λόγω της απομάκρυνσης των τελικών Ο-τερματικών υπολειμμάτων. Αυτή η διαδικασία διεγείρεται από ένζυμα μετατροπής της αγγειοτασίνης, τα οποία βρίσκονται σε όλους τους ιστούς του σώματος, αλλά τα περισσότερα από αυτά βρίσκονται στους πνεύμονες. Η αγγειοτασίνη 2 είναι ένας από τους πιο ισχυρούς από όλους τους παράγοντες πίεσης. Η παραγωγή του επηρεάζεται επίσης από τονωτικό, χυμάση, καθεψίνη G (αυτό το μονοπάτι θεωρείται εναλλακτικό). Στο μέλλον, η αγγειοτενσίνη 2 διασπάται επίσης, με το σχηματισμό αγγειοτενσίνης 3 και 4.

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης είναι ένα σύμπλεγμα ορμονών που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση και τον όγκο του αίματος. Αρχικά, τα νεφρά παράγουν προπρορενίνη. Στη συνέχεια, μετατρέπεται σε ρενίνη. Σημαντική ποσότητα απορρίπτεται στην κυκλοφορία του αίματος. Η ρενίνη ρυθμίζει την παραγωγή αγγειοτασίνης 1, η οποία είναι πρόδρομος ορμόνης τύπου II.

Αλλαγές στη δραστηριότητα των ορμονών

Η δραστηριότητα της ορμόνης αυξάνεται με τις ακόλουθες παθολογίες:

• νεφρική υπέρταση;
• κακοήθη ή καλοήθη νεοπλάσματα στην περιοχή των νεφρών που παράγουν ρενίνη.
• ισχαιμία των νεφρών
• λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών.

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης είναι ένα σύμπλεγμα ορμονών που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση και τον όγκο του αίματος.

Η δραστηριότητα της αγγειοτασίνης μπορεί να μειωθεί εάν ο ασθενής έχει τις ακόλουθες ασθένειες:

• πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός που προκύπτει από όγκους των επινεφριδίων.
• αφαίρεση του νεφρού
• αφυδάτωση του σώματος.

Συνέπειες των υψηλών επιπέδων ορμονών

Εάν το επίπεδο της αγγειοτασίνης 2 είναι αυξημένο στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, τότε ο αριθμός των ινών κολλαγόνου αυξάνεται, ως αποτέλεσμα των οποίων τα κύτταρα λείου μυός των αιμοφόρων αγγείων υπερτροφία. Στη συνέχεια, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πάχυνση των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων, η οποία επηρεάζει αρνητικά τη διάμετρο τους. Η στένωση των αρτηριών και των φλεβών οδηγεί σε υψηλή αρτηριακή πίεση.

Μια άλλη συνέπεια της αύξησης του επιπέδου της αγγειοτενσίνης 2 στο σώμα είναι η δυστροφία και η εξάντληση των καρδιακών μυϊκών κυττάρων. Αργότερα, πεθαίνουν και αντικαθίστανται από συνδετικό ιστό, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια..

Τα αγγειακά προβλήματα οδηγούν στο γεγονός ότι η παροχή αίματος στους ιστούς διακόπτεται και παρουσιάζουν υποξία. Ως αποτέλεσμα, αναπτύσσονται οι ακόλουθες παθολογίες:

• καρδιαγγειακό σύστημα: στηθάγχη, ισχαιμία, έμφραγμα του μυοκαρδίου
• εγκέφαλος: σκλήρυνση, διαταραχές του ύπνου, εμβοές, απώλεια μνήμης, διανοητική αναπηρία, συχνός πονοκέφαλος, ζάλη
• ουρογεννητικό σύστημα: νεφρική δυστροφία, νεφρική ανεπάρκεια, νεφροσκλήρωση.
• όργανα όρασης: προβλήματα όρασης, τύφλωση
• ενδοκρινικό σύστημα: παραβίαση της ευαισθησίας των κυττάρων στην ινσουλίνη, η οποία στο μέλλον μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

Πώς να προσδιορίσετε το επίπεδο ορμονών σας

Σε ασθενείς με υπέρταση μπορεί να ανατεθεί μια μελέτη που θα βοηθήσει στον προσδιορισμό της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα. Για ανάλυση, πάρτε αίμα από φλέβα. Για να είναι ακριβή τα αποτελέσματα της μελέτης, πρέπει να προετοιμαστείτε για αυτήν..

Εάν η μελέτη διεξάγεται με την ενεργοποίηση της έκκρισης ρενίνης, ο ασθενής πρέπει να περιορίσει την πρόσληψη αλατιού σε 20 mmol την ημέρα τρεις ημέρες πριν από τη λήψη του υλικού. Μια μελέτη χωρίς ενεργοποίηση ρενίνης προβλέπει μείωση του αλατιού στη διατροφή στα 120 mmol την ημέρα. 8 ώρες πριν από τη δοκιμή, πρέπει να αρνηθείτε να φάτε.

Το επίπεδο της αγγειοτενσίνης 2 στα δείγματα αίματος αξιολογείται χρησιμοποιώντας ραδιοανοσοδοκιμασία (RIA). Ο κανόνας της περιεκτικότητας της αγγειοτενσίνης 1 είναι από 11 έως 88 pg / ml. Η ποσότητα της αγγειοτενσίνης 2 πρέπει να είναι μεταξύ 12 και 36 pg / ml.

Μια ανάλυση για τον προσδιορισμό του επιπέδου της ορμόνης αποκαλύπτει τη συμμετοχή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στον μηχανισμό ανάπτυξης αρτηριακής υπέρτασης.

Φαρμακολογική ομάδα - Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτασίνης II (AT₁-δευτερεύων τύπος)

Εξαιρούνται φάρμακα υποομάδων. επιτρέπω

Περιγραφή

Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II ή αποκλειστές ΑΤ₁-υποδοχείς - μία από τις νέες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Συνδυάζει φάρμακα που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς αγγειοτενσίνης.

Το RAAS παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, στην παθογένεση της αρτηριακής υπέρτασης και στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF), καθώς και σε ορισμένες άλλες ασθένειες. Οι αγγειοτενσίνες (από αγγειοαγγειακή και ένταση) είναι πεπτίδια που σχηματίζονται στο σώμα από αγγειοτενσινογόνο, το οποίο είναι γλυκοπρωτεΐνη (άλφα₂-σφαιρίνη) πλάσματος αίματος, που συντίθεται στο ήπαρ. Υπό την επίδραση της ρενίνης (ένα ένζυμο που σχηματίζεται στην παραστατική σφαίρα των νεφρών), το πολυπεπτίδιο αγγειοτενσινογόνου, το οποίο δεν έχει δραστικότητα πίεσης, υδρολύεται, σχηματίζοντας αγγειοτενσίνη Ι, ένα βιολογικά αδρανές δεκαπεπτίδιο που υπόκειται εύκολα σε περαιτέρω μετασχηματισμούς. Υπό τη δράση του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE), το οποίο σχηματίζεται στους πνεύμονες, η αγγειοτασίνη Ι μετατρέπεται σε οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνη II, η οποία είναι μια πολύ δραστική ενδογενής ένωση πίεσης.

Η αγγειοτενσίνη II είναι το κύριο τελεστικό πεπτίδιο του RAAS. Έχει ισχυρό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα, αυξάνει το OPSS, προκαλεί ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης, και σε υψηλές συγκεντρώσεις αυξάνει την έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης (αυξημένη απορρόφηση νατρίου και νερού, υπερβολιμία) και προκαλεί συμπαθητική ενεργοποίηση. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης..

Η αγγειοτενσίνη II μεταβολίζεται ταχέως (χρόνος ημίσειας ζωής - 12 λεπτά) με τη συμμετοχή της αμινοπεπτιδάσης Α για να σχηματίσει αγγειοτενσίνη III και στη συνέχεια υπό την επίδραση της αμινοπεπτιδάσης Ν - αγγειοτενσίνη IV, οι οποίες έχουν βιολογική δραστικότητα. Η αγγειοτενσίνη III διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια, έχει θετική ινοτροπική δράση. Η αγγειοτενσίνη IV, πιθανώς εμπλέκεται στη ρύθμιση της αιμόστασης.

Είναι γνωστό ότι εκτός από το RAAS της συστηματικής ροής του αίματος, η ενεργοποίηση του οποίου οδηγεί σε βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένων όπως αγγειοσυστολή, αυξημένη αρτηριακή πίεση, έκκριση αλδοστερόνης), υπάρχουν τοπικά (ιστών) RAAS σε διάφορα όργανα και ιστούς, συμπεριλαμβανομένων. στην καρδιά, τα νεφρά, τον εγκέφαλο, τα αιμοφόρα αγγεία. Η αυξημένη δραστηριότητα του RAAS ιστού καθορίζει τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, οι οποίες εκδηλώνονται από δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα όργανα-στόχους και οδηγούν στην ανάπτυξη παθολογικών διεργασιών όπως η υπερτροφία του μυοκαρδίου, η μυϊκή ίνωση, οι αθηροσκληρωτικές βλάβες των εγκεφαλικών αγγείων, η νεφρική βλάβη κ.λπ..

Έχει τώρα αποδειχθεί ότι στους ανθρώπους, εκτός από την οδό που εξαρτάται από το ACE για τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, υπάρχουν εναλλακτικές οδοί που περιλαμβάνουν χυμάσες, καθεψίνη G, τόνο και άλλες πρωτεάσες σερίνης. Οι χυμάσες, ή οι πρωτεάσες που μοιάζουν με χυμοτρυψίνη, είναι γλυκοπρωτεΐνες με μοριακό βάρος περίπου 30.000. Οι χυμάσες έχουν υψηλή ειδικότητα για την αγγειοτενσίνη Ι. Σε διαφορετικά όργανα και ιστούς, επικρατούν είτε ACE είτε εναλλακτικές οδοί σχηματισμού αγγειοτενσίνης II. Έτσι, στον ιστό του ανθρώπινου μυοκαρδίου, η πρωτεάση της καρδιακής σερίνης, βρέθηκε το DNA και το mRNA του. Επιπλέον, η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου περιέχεται στο αριστερό κοιλιακό μυοκάρδιο, όπου η οδός χυμάσης αντιπροσωπεύει περισσότερο από 80%. Ο εξαρτώμενος από τη χημεία σχηματισμός αγγειοτενσίνης II επικρατεί στο μυοκαρδιακό διάμεσο, στην περιττολογία και στα αγγειακά μέσα, ενώ εξαρτάται από ACE - στο πλάσμα του αίματος.

Η αγγειοτενσίνη II μπορεί επίσης να σχηματιστεί απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο με αντιδράσεις που καταλύονται από ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού, τονίνη, καθεψίνη G, κ.λπ..

Πιστεύεται ότι η ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για το σχηματισμό αγγειοτενσίνης II παίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης..

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, όπως και άλλες βιολογικώς δραστικές αγγειοτενσίνες, πραγματοποιούνται στο κυτταρικό επίπεδο μέσω ειδικών υποδοχέων της αγγειοτενσίνης.

Μέχρι σήμερα, έχει αποδειχθεί η ύπαρξη διαφόρων υποτύπων υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT₁, ΣΤΟ₂, ΣΤΟ₃ και AT₄ και τα λοιπά.

Στους ανθρώπους, έχουν αναγνωριστεί και μελετηθεί πλήρως δύο υπότυποι των δεσμευμένων στη μεμβράνη, συνδεδεμένων με G-πρωτεϊνών αγγειοτενσίνης II - AT υπότυποι₁ και AT₂.

ΣΤΟ₁-οι υποδοχείς εντοπίζονται σε διάφορα όργανα και ιστούς, κυρίως σε αγγειακούς λείους μυς, καρδιά, ήπαρ, φλοιό επινεφριδίων, νεφρά, πνεύμονες, σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.

Τα περισσότερα από τα φυσιολογικά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων, προκαλούνται από την ΑΤ₁-υποδοχείς:

- αρτηριακή αγγειοσυστολή, συμπεριλαμβανομένων αγγειοσυστολή των αρτηριδίων των νεφρικών σπειραμάτων (ιδιαίτερα αναβράζον), αυξημένη υδραυλική πίεση στα νεφρικά σπειράματα,

- αυξημένη επαναπορρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια,

- έκκριση αλδοστερόνης από το φλοιό των επινεφριδίων,

- έκκριση της αγγειοπιεσίνης, της ενδοθηλίνης-1,

- αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από καταλήξεις συμπαθητικών νεύρων, ενεργοποίηση του συστήματος συμπαθητικών-επινεφριδίων,

- πολλαπλασιασμός αγγειακών κυττάρων λείου μυός, υπερπλασία του εσωτερικού μυελού, υπερτροφία καρδιομυοκυττάρων, διέγερση αγγειακών και καρδιακών διαδικασιών αναδιαμόρφωσης.

Σε αρτηριακή υπέρταση στο πλαίσιο της υπερβολικής ενεργοποίησης του RAAS, μεσολαβούμενη από AT₁-οι επιδράσεις των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II άμεσα ή έμμεσα συμβάλλουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, η διέγερση αυτών των υποδοχέων συνοδεύεται από τη βλαβερή επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο καρδιαγγειακό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης υπερτροφίας του μυοκαρδίου, της πάχυνσης των αρτηριακών τοιχωμάτων κ.λπ..

Επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II που προκαλούνται από την ΑΤ₂-υποδοχείς έχουν ανακαλυφθεί μόνο τα τελευταία χρόνια.

Ένας μεγάλος αριθμός AT₂-υποδοχείς βρίσκονται στους ιστούς του εμβρύου (συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου). Στη μεταγεννητική περίοδο, ο αριθμός των AT₂-Οι υποδοχείς στους ανθρώπινους ιστούς μειώνεται. Πειραματικές μελέτες, ιδίως σε ποντίκια στα οποία διασπάστηκε το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΑΤ₂-υποδοχείς, προτείνουν τη συμμετοχή τους σε διαδικασίες ανάπτυξης και ωρίμανσης, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των κυττάρων, της ανάπτυξης εμβρυϊκών ιστών, καθώς και του σχηματισμού διερευνητικής συμπεριφοράς.

ΣΤΟ₂-υποδοχείς βρίσκονται στην καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα επινεφρίδια, τα νεφρά, ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, τα αναπαραγωγικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων. στη μήτρα, τα ωοθυλακιοειδή θυλάκια, καθώς και σε δερματικές πληγές. Αποδεικνύεται ότι ο αριθμός των AT₂-Οι υποδοχείς μπορούν να αυξηθούν με βλάβη στους ιστούς (συμπεριλαμβανομένων των αιμοφόρων αγγείων), έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια. Υποτίθεται ότι αυτοί οι υποδοχείς μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες αναγέννησης ιστού και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II μεσολαβούνται από την ΑΤ₂-υποδοχείς, αντίθετα με τα αποτελέσματα που προκαλούνται από διέγερση ΑΤ₁-υποδοχείς, και εκφράζονται σχετικά ασθενώς. AT διέγερση₂-υποδοχείς που συνοδεύονται από αγγειοδιαστολή, αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ινοβλάστες κ.λπ.), αναστολή της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων.

Ο φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τύπου II (ΑΤ₂) στους ανθρώπους και η σχέση τους με καρδιαγγειακή ομοιόσταση δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Έχουν συντεθεί εξαιρετικά επιλεκτικοί ανταγωνιστές ΑΤ₂-υποδοχείς (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε πειραματικές μελέτες του RAAS.

Άλλοι υποδοχείς αγγειοτενσίνης και ο ρόλος τους σε ανθρώπους και ζώα είναι ελάχιστα κατανοητοί..

Οι υπότυποι ΑΤ απομονώθηκαν από την καλλιέργεια κυττάρων μεσαγγίου αρουραίου₁-υποδοχείς - AT_1α και AT_1β, διαφορά στη συνάφεια για αγωνιστές πεπτιδίων της αγγειοτενσίνης II (αυτοί οι υπότυποι δεν έχουν βρεθεί σε ανθρώπους). ΑΤ απομονωμένο από τον πλακούντα των αρουραίων_1δ-έναν υποτύπο υποδοχέων, ο φυσιολογικός ρόλος του οποίου δεν είναι ακόμη σαφής.

ΣΤΟ₃-υποδοχείς με συγγένεια για την αγγειοτενσίνη II βρίσκονται στις μεμβράνες των νευρώνων, η λειτουργία τους είναι άγνωστη. ΣΤΟ₄-υποδοχείς βρίσκονται σε ενδοθηλιακά κύτταρα. Με την αλληλεπίδραση με αυτούς τους υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη IV διεγείρει την απελευθέρωση του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 από το ενδοθήλιο. ΣΤΟ₄-υποδοχείς βρίσκονται επίσης στις μεμβράνες των νευρώνων, συμπεριλαμβανομένων. στον υποθάλαμο, πιθανώς στον εγκέφαλο, διαμεσολαβούν γνωστικές λειτουργίες. Τροπικότητα στο AT₄-υποδοχείς, εκτός από την αγγειοτενσίνη IV, επίσης την αγγειοτενσίνη III.

Οι μακροχρόνιες μελέτες του RAAS όχι μόνο αποκάλυψαν τη σημασία αυτού του συστήματος στη ρύθμιση της ομοιόστασης, στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής παθολογίας, στην επίδραση στις λειτουργίες των οργάνων-στόχων, μεταξύ των οποίων οι πιο σημαντικές είναι η καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα νεφρά και ο εγκέφαλος, αλλά επίσης οδήγησαν στη δημιουργία φαρμάκων, ενεργώντας σκόπιμα σε μεμονωμένους συνδέσμους του RAAS.

Η επιστημονική βάση για τη δημιουργία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ήταν η μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης II. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II που είναι ικανοί να εμποδίσουν το σχηματισμό ή τη δράση του και έτσι να μειώσουν τη δραστικότητα του RAAS είναι αναστολείς του σχηματισμού αγγειοτενσινογόνου, αναστολείς της σύνθεσης ρενίνης, αναστολείς του σχηματισμού ή της δράσης του ACE, αντισώματα, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, συμπεριλαμβανομένων συνθετικών, μη πεπτιδικών ενώσεων αποκλειστικά αντισώματα₁-υποδοχείς κ.λπ..

Ο πρώτος αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, που εισήχθη στη θεραπευτική πρακτική το 1971, ήταν η σαραλαζίνη, μια πεπτιδική ένωση παρόμοια με τη δομή με την αγγειοτενσίνη II. Η σαραλαζίνη μπλόκαρε την επίδραση της αγγειοτασίνης II στην πίεση και μείωσε τον τόνο των περιφερειακών αγγείων, μείωσε την περιεκτικότητα σε αλδοστερόνη στο πλάσμα και μείωσε την αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, στα μέσα της δεκαετίας του '70, η εμπειρία από τη χρήση της σαραλαζίνης έδειξε ότι έχει τις ιδιότητες ενός μερικού αγωνιστή και σε ορισμένες περιπτώσεις δίνει ένα ελάχιστα προβλέψιμο αποτέλεσμα (με τη μορφή υπερβολικής υπότασης ή υπέρτασης). Ταυτόχρονα, ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα εκδηλώθηκε σε καταστάσεις που σχετίζονται με υψηλό επίπεδο ρενίνης, ενώ στο πλαίσιο χαμηλού επιπέδου αγγειοτασίνης II ή με ταχεία ένεση αρτηριακής πίεσης αυξήθηκε. Λόγω της παρουσίας αγωνιστικών ιδιοτήτων, καθώς και λόγω της πολυπλοκότητας της σύνθεσης και της ανάγκης για παρεντερική χορήγηση, η σαραλαζίνη δεν έλαβε ευρεία πρακτική χρήση.

Στις αρχές της δεκαετίας του '90, ο πρώτος μη πεπτιδικός εκλεκτικός ανταγωνιστής ΑΤ συντέθηκε₁-υποδοχέας, αποτελεσματικός όταν λαμβάνεται από το στόμα - λοσαρτάνη, ο οποίος έχει λάβει πρακτική χρήση ως αντιυπερτασικός παράγοντας.

Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται διάφορα συνθετικά μη πεπτιδικά επιλεκτικά αντισώματα ή υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές στην παγκόσμια ιατρική πρακτική.₁-blockers - βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan and tazosartan δεν είναι ακόμη καταχωρημένα στη Ρωσία).

Υπάρχουν αρκετές ταξινομήσεις ανταγωνιστών υποδοχέα αγγειοτασίνης II: από χημική δομή, φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, μηχανισμό δέσμευσης σε υποδοχείς κ.λπ..

Με χημική δομή, αποκλειστές ΑΤ μη πεπτιδίων₁-οι υποδοχείς μπορούν να χωριστούν σε 3 κύριες ομάδες:

- παράγωγα διφαινυλίου της τετραζόλης: λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, candesartan, βαλσαρτάνη, ταζοσαρτάνη;

- ενώσεις διφαινυλ μη τετραζολίου - τελμισαρτάνη;

- μη φαινυλ μη τετραζολικές ενώσεις - επροσαρτάνη.

Με την παρουσία φαρμακολογικής δραστηριότητας, αποκλειστές AT₁-οι υποδοχείς χωρίζονται σε ενεργές μορφές δοσολογίας και προφάρμακα. Έτσι, η ίδια η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η επροσαρτάνη έχουν φαρμακολογική δράση, ενώ η candesartan cilexetil ενεργοποιείται μόνο μετά από μεταβολικούς μετασχηματισμούς στο ήπαρ.

Επιπλέον, το AT₁-Οι αναστολείς διαφέρουν ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών. Οι δραστικοί μεταβολίτες βρίσκονται στη λοσαρτάνη και στην ταζοσαρτάνη. Για παράδειγμα, ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης, EXP-3174, έχει ισχυρότερο και πιο μακροχρόνιο αποτέλεσμα από τη λοσαρτάνη (όσον αφορά τη φαρμακολογική δραστηριότητα, το EXP-3174 υπερβαίνει τη λοσαρτάνη κατά 10-40 φορές).

Με τον μηχανισμό δέσμευσης σε υποδοχείς, AT αποκλειστές₁-Οι υποδοχείς (καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες τους) χωρίζονται σε ανταγωνιστικούς και μη ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II. Έτσι, η λοσαρτάνη και η επροσαρτάνη συνδέονται αντιστρεπτά στο ΑΤ₁-υποδοχείς και είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές (δηλαδή, υπό ορισμένες συνθήκες, για παράδειγμα, με αύξηση του επιπέδου της αγγειοτενσίνης II σε απόκριση σε μείωση του BCC, μπορούν να μετατοπιστούν από τις θέσεις σύνδεσης), ενώ η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η candesartan, η τελμισαρτάνη, καθώς και ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP −3174 ενεργούν ως μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές και δεσμεύονται ανεπανόρθωτα στους υποδοχείς.

Η φαρμακολογική δράση των παραγόντων αυτής της ομάδας οφείλεται στην εξάλειψη των καρδιαγγειακών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων. αγγειοπιεστής.

Πιστεύεται ότι η αντιυπερτασική δράση και άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II πραγματοποιούνται με διάφορους τρόπους (ένας άμεσος και αρκετοί έμμεσοι).

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των ναρκωτικών σε αυτήν την ομάδα σχετίζεται με τον αποκλεισμό του AT₁-υποδοχείς. Όλα είναι εξαιρετικά επιλεκτικοί ανταγωνιστές AT.₁-υποδοχείς. Αποδείχθηκε ότι η συγγένεια τους με το AT₁- υπερβαίνει αυτό του AT₂-υποδοχείς με συντελεστή χίλιου: για λοσαρτάνη και επροσαρτάνη - περισσότερες από 1.000 φορές, telmisartan - περισσότερες από 3 χιλιάδες, ιρβεσαρτάνη - 8.5 χιλιάδες, ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP-3174 και candesartan - 10 χιλιάδες, ολμεσαρτάνη - 12, 5 χιλιάδες, βαλσαρτάνη - 20 χιλιάδες φορές.

Στον αποκλεισμό₁-Οι υποδοχείς εμποδίζουν την ανάπτυξη των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II, με τη μεσολάβηση αυτών των υποδοχέων, η οποία αποτρέπει την ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης II στον αγγειακό τόνο και συνοδεύεται από μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Η μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων οδηγεί σε αποδυνάμωση των πολλαπλασιαστικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός, στα μεσαγγειακά κύτταρα, στους ινοβλάστες, στη μείωση της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων κ.λπ..

Είναι γνωστό ότι το AT₁-οι υποδοχείς των κυττάρων της παραστατικής σφαίρας των νεφρών εμπλέκονται στη ρύθμιση της απελευθέρωσης ρενίνης (σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Στον αποκλεισμό₁-Οι υποδοχείς προκαλούν αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης, αύξηση της παραγωγής της αγγειοτενσίνης I, της αγγειοτενσίνης II κ.λπ..

Σε συνθήκες αυξημένης περιεκτικότητας της αγγειοτενσίνης II στο πλαίσιο του αποκλεισμού ΑΤ₁-υποδοχείς, οι προστατευτικές ιδιότητες αυτού του πεπτιδίου εκδηλώνονται, οι οποίοι πραγματοποιούνται μέσω της διέγερσης της ΑΤ₂-υποδοχείς και εκφράζονται σε αγγειοδιαστολή, επιβράδυνση των πολλαπλασιαστικών διεργασιών κ.λπ..

Επιπλέον, στο πλαίσιο ενός αυξημένου επιπέδου αγγειοτασίνης I και II, εμφανίζεται ο σχηματισμός της αγγειοτενσίνης- (1-7). Η αγγειοτενσίνη- (1-7) σχηματίζεται από την αγγειοτενσίνη Ι υπό τη δράση της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης και από την αγγειοτενσίνη II υπό τη δράση της προλυλικής ενδοπεπτιδάσης και είναι ένα άλλο τελεστικό πεπτίδιο του RAAS, το οποίο έχει αγγειοδιασταλτικά και νατριουρητικά αποτελέσματα. Τα αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης- (1-7) μεσολαβούνται μέσω του λεγόμενου, που δεν έχει ακόμη εντοπιστεί, ΑΤ_Χ υποδοχείς.

Πρόσφατες μελέτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην υπέρταση υποδηλώνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης μπορεί επίσης να σχετίζονται με ενδοθηλιακή διαμόρφωση και επιδράσεις στην παραγωγή οξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Τα πειραματικά δεδομένα που λαμβάνονται και τα αποτελέσματα μεμονωμένων κλινικών μελετών είναι μάλλον αντιφατικά. Ίσως στο πλαίσιο του αποκλεισμού AT₁-υποδοχείς, αυξάνει τη σύνθεση που εξαρτάται από το ενδοθήλιο και την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου, η οποία προάγει την αγγειοδιαστολή, μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.

Έτσι, ο συγκεκριμένος αποκλεισμός του ΑΤ₁-Οι υποδοχείς επιτρέπουν έντονη αντιυπερτασική και οργανοπροστατευτική δράση. Στο πλαίσιο του αποκλεισμού AT₁-υποδοχείς, η ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης II (και της αγγειοτενσίνης III, η οποία έχει συγγένεια για τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II) στο καρδιαγγειακό σύστημα αναστέλλεται και, πιθανώς, το προστατευτικό της αποτέλεσμα εκδηλώνεται (με διέγερση της ΑΤ₂-υποδοχείς), και η δράση της αγγειοτενσίνης- (1-7) αναπτύσσεται διεγείροντας την ΑΤ_Χ -υποδοχείς. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην αγγειοδιαστολή και την αποδυνάμωση της πολλαπλασιαστικής δράσης της αγγειοτενσίνης II σε αγγειακά και καρδιακά κύτταρα..

Στους ανταγωνιστές₁-οι υποδοχείς μπορούν να διεισδύσουν στο αιματοεγκεφαλικό φράγμα και να αναστέλλουν τη δραστηριότητα των διαδικασιών μεσολαβητή στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα Αποκλεισμός προσυναπτικών ATs₁-υποδοχείς συμπαθητικών νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αναστέλλουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και μειώνουν τη διέγερση αγγειακών αδρενεργικών υποδοχέων λείων μυών, γεγονός που οδηγεί σε αγγειοδιαστολή. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι αυτός ο πρόσθετος μηχανισμός αγγειοδιασταλτικής δράσης είναι πιο χαρακτηριστικός της επροσαρτάνης. Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης, της βαλσαρτάνης κ.λπ. στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα (το οποίο εκδηλώθηκε σε δόσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές) είναι πολύ αντιφατικά.

Όλοι οι αποκλειστές υποδοχέων ΑΤ₁ ενεργεί σταδιακά, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται ομαλά, εντός αρκετών ωρών μετά τη λήψη μίας δόσης και διαρκεί έως και 24 ώρες. Με τακτική χρήση, ένα έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται συνήθως μετά από 2-4 εβδομάδες (έως 6 εβδομάδες) θεραπείας.

Τα χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων αυτής της ομάδας διευκολύνουν τη χρήση τους από τους ασθενείς. Αυτά τα φάρμακα μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Μια εφάπαξ δόση είναι αρκετή για να παρέχει ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας. Είναι εξίσου αποτελεσματικοί σε ασθενείς διαφορετικού φύλου και ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών άνω των 65 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχουν υψηλό αντιυπερτασικό και έντονο οργανοπροστατευτικό αποτέλεσμα, καλή ανοχή. Αυτό τους επιτρέπει να χρησιμοποιηθούν, μαζί με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, για τη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακή παθολογία..

Η κύρια ένδειξη για την κλινική χρήση των αναστολέων υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II είναι η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης ποικίλης σοβαρότητας. Πιθανή μονοθεραπεία (για ήπια αρτηριακή υπέρταση) ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα (για μέτριες και σοβαρές μορφές).

Επί του παρόντος, σύμφωνα με τις συστάσεις του WHO / IOG (Διεθνής Εταιρεία για την Υπέρταση), προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία. Ο πιο λογικός για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II είναι ο συνδυασμός τους με τα θειαζιδικά διουρητικά. Η προσθήκη διουρητικού σε χαμηλές δόσεις (π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών δοκιμών. Έχουν δημιουργηθεί παρασκευάσματα που περιλαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό - Gizaar (λοσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Co-diovan (βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Coaprovel (ιρβεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Atakand Plus (candesartan + υδροχλωροθειαζίδη) (telicardis + υδροχλωροθειαζίδη), Micardisis Plus.

Πολλές πολυκεντρικές μελέτες (ELITE, ELITE II, Val-HeFT κ.λπ.) έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της χρήσης ορισμένων ανταγωνιστών AT₁-υποδοχείς σε CHF. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι διφορούμενα, αλλά γενικά δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλύτερη (σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ) ανοχή.

Τα αποτελέσματα των πειραματικών και κλινικών μελετών δείχνουν ότι οι αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ₁-Ο υποτύπος όχι μόνο αποτρέπει τις διαδικασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης, αλλά επίσης προκαλεί την αντίστροφη ανάπτυξη της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LVH). Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι με μακροχρόνια θεραπεία με λοσαρτάνη, οι ασθενείς έδειξαν την τάση μείωσης του μεγέθους της αριστερής κοιλίας κατά τη διάρκεια της συστολής και της διαστολής, αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Παρατηρήθηκε παλινδρόμηση της LVH με μακροχρόνια χρήση βαλσαρτάνης και επροσαρτάνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Μερικοί αποκλειστές υποδοχέων του υποτύπου AT₁ βρήκε την ικανότητα βελτίωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων με διαβητική νεφροπάθεια, καθώς και δείκτες κεντρικής αιμοδυναμικής στην CHF. Ενώ οι κλινικές παρατηρήσεις σχετικά με την επίδραση αυτών των παραγόντων στα όργανα-στόχους είναι λίγες, αλλά η έρευνα σε αυτόν τον τομέα συνεχίζεται ενεργά.

Αντενδείξεις για τη χρήση αναστολέων της αγγειοτενσίνης AT₁-Οι υποδοχείς είναι ατομική υπερευαισθησία, εγκυμοσύνη, θηλασμός.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι παράγοντες που έχουν άμεση επίδραση στο RAAS μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο, το θάνατο του εμβρύου και το νεογέννητο. Ιδιαίτερα επικίνδυνη είναι η επίδραση στο έμβρυο στα τρίμηνα ΙΙ και ΙΙΙ της εγκυμοσύνης, διότι πιθανή ανάπτυξη υπότασης, υποπλασίας του κρανίου, ανουρίας, νεφρικής ανεπάρκειας και θανάτου στο έμβρυο. Άμεσες ενδείξεις ανάπτυξης τέτοιων ελαττωμάτων κατά τη λήψη αποκλεισμών AT₁-δεν υπάρχουν υποδοχείς, ωστόσο, τα κεφάλαια αυτής της ομάδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και εάν ανιχνευτεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η πρόσληψή τους θα πρέπει να διακοπεί.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ικανότητα των αποκλειστών AT₁-οι υποδοχείς διεισδύουν στο μητρικό γάλα των γυναικών. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα, βρέθηκε ότι διεισδύουν στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν (στο γάλα των αρουραίων, υπάρχουν σημαντικές συγκεντρώσεις όχι μόνο των ίδιων των ουσιών, αλλά και των ενεργών μεταβολιτών τους). Από αυτήν την άποψη, οι αποκλειστές AT₁-Οι υποδοχείς δεν χρησιμοποιούνται σε θηλάζουσες γυναίκες και εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα, ο θηλασμός διακόπτεται.

Πρέπει να αποφύγετε τη χρήση αυτών των φαρμάκων στην παιδιατρική πρακτική, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης τους σε παιδιά δεν έχουν καθοριστεί..

Για θεραπεία με ανταγωνιστές AT₁ υποδοχείς αγγειοτασίνης, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη BCC ή / και υπονατριαιμία (κατά τη διάρκεια θεραπείας με διουρητικά, περιορισμός της πρόσληψης αλατιού με δίαιτα, διάρροια, έμετος), καθώς και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επειδή είναι δυνατή η ανάπτυξη συμπτωματικής υπότασης. Η εκτίμηση του λόγου κινδύνου / οφέλους είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφροαγγειακή υπέρταση λόγω διμερούς στένωσης νεφρικής αρτηρίας ή στένωσης νεφρικής αρτηρίας ενός μοναχικού νεφρού. Η υπερβολική αναστολή του RAAS σε αυτές τις περιπτώσεις αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε στένωση αορτής ή μιτροειδούς, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια. Στο πλαίσιο της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης στον ορό. Δεν συνιστάται για ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, διότι Σε αυτήν την περίπτωση, φάρμακα που αναστέλλουν το RAAS είναι αναποτελεσματικά. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (για παράδειγμα, με κίρρωση).

Οι μέχρι σήμερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τους ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II είναι συνήθως ήπιες, παροδικές και σπάνια απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, ζάλη, γενική αδυναμία κ.λπ. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης δεν επηρεάζουν άμεσα τον μεταβολισμό της βραδυκινίνης, της ουσίας P, άλλων πεπτιδίων και, ως εκ τούτου, δεν προκαλούν ξηρό βήχα, ο οποίος συχνά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.

Όταν παίρνετε φάρμακα αυτής της ομάδας, δεν υπάρχει αποτέλεσμα της υπότασης της πρώτης δόσης, η οποία εμφανίζεται όταν παίρνετε αναστολείς ΜΕΑ και η ξαφνική ακύρωση δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη υπέρτασης.

Τα αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλή ανοχή των ανταγωνιστών ΑΤ₁-υποδοχείς αγγειοτασίνης II. Ωστόσο, ενώ η χρήση τους περιορίζεται από την έλλειψη δεδομένων σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρήσης τους. Σύμφωνα με τους ειδικούς του ΠΟΥ / ΠΜΠ, συνιστάται η χρήση τους για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης σε περίπτωση δυσανεξίας στους αναστολείς ΜΕΑ, ιδίως σε περίπτωση ένδειξης ιστορικού βήχα που προκαλείται από αναστολείς ΜΕΑ.

Πολλές κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων και πολυκεντρικά, αφιερωμένα στη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χρήσης ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II, την επίδρασή τους στη θνησιμότητα, τη διάρκεια και την ποιότητα ζωής των ασθενών και σε σύγκριση με τα αντιυπερτασικά φάρμακα και άλλα φάρμακα στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της αθηροσκλήρωσης κ.λπ..

Ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II. Οδοί σχηματισμού και υποδοχείς. Κύρια αποτελέσματα. Ένδειξη, αντενδείξεις και παρενέργειες. Κατάλογος φαρμάκων.

Το 1998 σηματοδότησε την 100ή επέτειο από την ανακάλυψη της ρενίνης από τον Σουηδό φυσιολόγο R. Tigerstedt. Σχεδόν 50 χρόνια αργότερα, το 1934, ο Goldblatt και οι συν-συγγραφείς, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο υπέρτασης που εξαρτάται από τη ρενίνη, απέδειξαν για πρώτη φορά τον βασικό ρόλο αυτής της ορμόνης στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η σύνθεση της αγγειοτενσίνης II από τους Brown-Menendez (1939) και Page (1940) ήταν ένα άλλο βήμα προς την εκτίμηση του φυσιολογικού ρόλου του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η ανάπτυξη των πρώτων αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης τη δεκαετία του '70 (teprotid, saralazin και, στη συνέχεια, captopril, enalapril κ.λπ.) κατέστησε δυνατό για πρώτη φορά να επηρεάσει τις λειτουργίες αυτού του συστήματος. Η επόμενη εξέλιξη ήταν η δημιουργία ενώσεων που αποκλείουν επιλεκτικά τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II. Ο επιλεκτικός αποκλεισμός τους είναι μια θεμελιωδώς νέα προσέγγιση για την εξάλειψη των αρνητικών επιπτώσεων της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Η δημιουργία αυτών των φαρμάκων άνοιξε νέες προοπτικές στη θεραπεία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της διαβητικής νεφροπάθειας..

Οδοί σχηματισμού αγγειοτασίνης II

Σύμφωνα με τις κλασικές έννοιες, η κύρια ορμόνη τελεστής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η αγγειοτενσίνη II, σχηματίζεται στη συστηματική κυκλοφορία ως αποτέλεσμα μιας σειράς βιοχημικών αντιδράσεων. Το 1954 ο L. Skeggs και μια ομάδα ειδικών από το Κλίβελαντ διαπίστωσαν ότι η αγγειοτενσίνη εμφανίζεται στο κυκλοφορούν αίμα σε δύο μορφές: με τη μορφή δεκαπεπτιδίου και οκταπεπτιδίου, που αργότερα ονομάζονται αγγειοτενσίνη Ι και αγγειοτενσίνη ΙΙ.

Η αγγειοτενσίνη Ι σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της διάσπασής της από αγγειοτενσινογόνο που παράγεται από ηπατικά κύτταρα. Η αντίδραση διεξάγεται υπό την επίδραση της ρενίνης. Στη συνέχεια, αυτό το ανενεργό δεκαπτίδιο εκτίθεται σε ACE και, στη διαδικασία του χημικού μετασχηματισμού, μετατρέπεται σε ενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη II, το οποίο είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας..

Εκτός από την αγγειοτενσίνη II, οι φυσιολογικές επιδράσεις του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης προκαλούνται από πολλές άλλες βιολογικά δραστικές ουσίες. Το πιο σημαντικό από αυτά είναι η αγγειοτενσίνη (1-7), η οποία σχηματίζεται κυρίως από την αγγειοτενσίνη Ι και (σε ​​μικρότερο βαθμό) από την αγγειοτενσίνη II. Το επταπεπτίδιο (1-7) έχει αγγειοδιασταλτική και αντιπολλαπλασιαστική δράση. Δεν έχει καμία επίδραση στην έκκριση αλδοστερόνης, σε αντίθεση με την αγγειοτενσίνη II..

Υπό την επίδραση των πρωτεϊνασών, αρκετοί πιο δραστικοί μεταβολίτες σχηματίζονται από την αγγειοτενσίνη II - αγγειοτενσίνη III ή την αγγειοτενσίνη (2-8) και την αγγειοτενσίνη IV ή την αγγειοτενσίνη (3-8). Οι διαδικασίες που συμβάλλουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης σχετίζονται με την αγγειοτενσίνη III - διέγερση των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και με το σχηματισμό αλδοστερόνης.

Μελέτες των τελευταίων δύο δεκαετιών έχουν δείξει ότι η αγγειοτενσίνη II σχηματίζεται όχι μόνο στη συστηματική κυκλοφορία, αλλά και σε διάφορους ιστούς, όπου βρίσκονται όλα τα συστατικά του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (αγγειοτενσινογόνο, ρενίνη, ACE, αγγειοτενσίνη) και η έκφραση των γονιδίων ρενίνης και αγγειοτενσίνης II... Η σημασία του ιστικού συστήματος οφείλεται στον ηγετικό ρόλο του στους παθογόνους μηχανισμούς του σχηματισμού ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος σε επίπεδο οργάνου..

Σύμφωνα με την έννοια της φύσης δύο συστατικών του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ο συστηματικός σύνδεσμος έχει καθοριστικό ρόλο στις βραχυπρόθεσμες φυσιολογικές επιδράσεις του. Η σύνδεση ιστού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης παρέχει μακροπρόθεσμη επίδραση στη λειτουργία και τη δομή των οργάνων. Η αγγειοσυστολή και η απελευθέρωση αλδοστερόνης σε απόκριση στη διέγερση της αγγειοτενσίνης είναι άμεσες αντιδράσεις που εμφανίζονται μέσα σε δευτερόλεπτα, σύμφωνα με τον φυσιολογικό ρόλο τους στην υποστήριξη της κυκλοφορίας μετά από απώλεια αίματος, αφυδάτωση ή ορθοστατικές αλλαγές. Άλλες επιδράσεις - υπερτροφία του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια - αναπτύσσονται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Για την παθογένεση χρόνιων παθήσεων του καρδιαγγειακού συστήματος, οι αργές αποκρίσεις που πραγματοποιούνται σε επίπεδο ιστού είναι πιο σημαντικές από τις γρήγορες αποκρίσεις που εφαρμόζονται από τη συστηματική σύνδεση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης..

Εκτός από την εξαρτώμενη από το ACE μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, έχουν καθιερωθεί εναλλακτικές οδοί του σχηματισμού της. Διαπιστώθηκε ότι η συσσώρευση της αγγειοτενσίνης II συνεχίζεται, παρά τον σχεδόν πλήρη αποκλεισμό του ACE με τη βοήθεια του αναστολέα της εναλαπρίλης. Στη συνέχεια, βρέθηκε ότι στο επίπεδο της σύνδεσης ιστού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ο σχηματισμός της αγγειοτενσίνης II λαμβάνει χώρα χωρίς τη συμμετοχή του ACE. Η μετατροπή της αγγειοτενσίνης I σε αγγειοτενσίνη II πραγματοποιείται με τη συμμετοχή άλλων ενζύμων - τονίνη, χυμάσες και καθεψίνη. Αυτές οι συγκεκριμένες πρωτεϊνάσες είναι ικανές όχι μόνο να μετατρέψουν την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη II, αλλά και να αποκόψουν την αγγειοτενσίνη II απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο χωρίς την εμπλοκή της ρενίνης. Στα όργανα και τους ιστούς, η πρώτη θέση καταλαμβάνεται από τα μονοπάτια του σχηματισμού αγγειοτενσίνης II ανεξάρτητα από το ACE. Έτσι, στο ανθρώπινο μυοκάρδιο, περίπου το 80% του σχηματίζεται χωρίς τη συμμετοχή του ACE.

Στα νεφρά, η περιεκτικότητα της αγγειοτενσίνης II είναι δύο φορές υψηλότερη από την περιεκτικότητα του υποστρώματος της αγγειοτενσίνης Ι, πράγμα που δείχνει την επικράτηση του εναλλακτικού σχηματισμού της αγγειοτενσίνης II απευθείας στους ιστούς του οργάνου..

Υποδοχείς αγγειοτασίνης II

Τα κύρια αποτελέσματα της αγγειοτασίνης II πραγματοποιούνται μέσω της αλληλεπίδρασής της με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς. Επί του παρόντος, έχουν αναγνωριστεί διάφοροι τύποι και υποτύποι υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT1, AT2, AT3 και AT4. Στους ανθρώπους, εντοπίζονται μόνο υποδοχείς ΑΤ1, - και ΑΤ2. Ο πρώτος τύπος υποδοχέα χωρίζεται σε δύο υποτύπους - AT1A και AT1B. Προηγουμένως, πιστεύεται ότι οι υπότυποι AT1A και AT2B είναι διαθέσιμοι μόνο σε ζώα, αλλά τώρα αναγνωρίζονται σε ανθρώπους. Οι λειτουργίες αυτών των ισομορφών δεν είναι απολύτως σαφείς. Οι υποδοχείς AT1A επικρατούν στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός, στην καρδιά, στους πνεύμονες, στις ωοθήκες και στον υποθάλαμο. Η κυριαρχία των υποδοχέων ΑΤ1Α στους αγγειακούς λείους μυς δείχνει τον ρόλο τους στις διαδικασίες αγγειοσυστολής. Λόγω του γεγονότος ότι οι υποδοχείς ΑΤ1Β επικρατούν στους επινεφριδιακούς αδένες, τη μήτρα, τον πρόσθιο υπόφυση, μπορεί να υποτεθεί ότι εμπλέκονται στις διαδικασίες ορμονικής ρύθμισης. Υποτίθεται ότι η παρουσία του AT1C, ενός υποτύπου υποδοχέων σε τρωκτικά, αλλά ο ακριβής εντοπισμός τους δεν έχει τεκμηριωθεί.

Είναι γνωστό ότι όλα τα καρδιαγγειακά και εξωκαρδιακά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II προκαλούνται κυρίως μέσω των υποδοχέων ΑΤ1..

Βρίσκονται στους ιστούς της καρδιάς, του ήπατος, του εγκεφάλου, των νεφρών, των επινεφριδίων, της μήτρας, των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, των ινοβλαστών, των μακροφάγων, των περιφερικών συμπαθητικών νεύρων, στο σύστημα καρδιακής αγωγής.

Πολύ λιγότερα είναι γνωστά για τους υποδοχείς ΑΤ2 από ότι για τους υποδοχείς ΑΤ1. Ο υποδοχέας ΑΤ2 κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1993 και διαπιστώθηκε ο εντοπισμός του στο χρωμόσωμα Χ. Στο ενήλικο σώμα, οι υποδοχείς ΑΤ2 υπάρχουν σε υψηλές συγκεντρώσεις στο μυελό των επινεφριδίων, στη μήτρα και στις ωοθήκες · βρίσκονται επίσης στο αγγειακό ενδοθήλιο, στην καρδιά και σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Στους εμβρυϊκούς ιστούς, οι υποδοχείς ΑΤ2 αντιπροσωπεύονται πολύ ευρύτερα από ό, τι στους ενήλικες και κυριαρχούν σε αυτούς. Λίγο μετά τη γέννηση, ο υποδοχέας ΑΤ2 "απενεργοποιείται" και ενεργοποιείται σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, όπως ισχαιμία του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και αγγειακή βλάβη. Το γεγονός ότι οι υποδοχείς ΑΤ2 εκπροσωπούνται ευρύτερα στους εμβρυϊκούς ιστούς και η συγκέντρωσή τους μειώνεται έντονα τις πρώτες εβδομάδες μετά τη γέννηση υποδηλώνει το ρόλο τους σε διαδικασίες που σχετίζονται με την ανάπτυξη των κυττάρων, τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη..

Πιστεύεται ότι οι υποδοχείς ΑΤ2 μεσολαβούν στην απόπτωση - προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, που είναι μια φυσική συνέπεια των διαδικασιών της διαφοροποίησης και της ανάπτυξής του. Λόγω αυτού, η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 έχει αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα..

Οι υποδοχείς ΑΤ2 θεωρούνται φυσιολογική αντιστάθμιση με τους υποδοχείς ΑΤ1. Προφανώς, ελέγχουν την υπερανάπτυξη που προκαλείται μέσω των υποδοχέων ΑΤ1 ή άλλων αυξητικών παραγόντων, και επίσης εξισορροπούν την αγγειοσυσταλτική επίδραση της διέγερσης των υποδοχέων ΑΤ1..

Πιστεύεται ότι ο κύριος μηχανισμός αγγειοδιαστολής κατά τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 είναι ο σχηματισμός νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) από το αγγειακό ενδοθήλιο..

Επιδράσεις της αγγειοτασίνης II

Καρδιά

Η επίδραση της αγγειοτενσίνης II στην καρδιά πραγματοποιείται τόσο άμεσα όσο και έμμεσα - μέσω αύξησης της συμπαθητικής δραστηριότητας και της συγκέντρωσης αλδοστερόνης στο αίμα, αύξηση της μεταφόρτωσης λόγω αγγειοσυστολής. Η άμεση επίδραση της αγγειοτασίνης II στην καρδιά είναι η ινοτροπική επίδραση, καθώς και στην ενίσχυση της ανάπτυξης καρδιομυοκυττάρων και ινοβλαστών, η οποία συμβάλλει στην υπερτροφία του μυοκαρδίου.

Η αγγειοτενσίνη II εμπλέκεται στην πρόοδο της καρδιακής ανεπάρκειας, προκαλώντας τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αυξημένη προ και μεταφόρτωση στο μυοκάρδιο, ως αποτέλεσμα της φλεβοσυστολής και της στένωσης των αρτηρίων, ακολουθούμενη από αύξηση της φλεβικής επιστροφής του αίματος στην καρδιά και αύξηση της συστημικής αγγειακής αντίστασης. εξαρτώμενη από την αλδοστερόνη κατακράτηση υγρών στο σώμα, οδηγώντας σε αύξηση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος. ενεργοποίηση του συστήματος συμπαθητικών-επινεφριδίων και διέγερση του πολλαπλασιασμού και της ινοελαστώσεως στο μυοκάρδιο.

Σκάφη

Αλληλεπιδρώντας με AT, αγγειακούς υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη II έχει αγγειοσυσταλτική δράση, οδηγώντας σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Η υπερτροφία και η υπερπλασία των κυττάρων λείου μυός, η υπερπαραγωγή κολλαγόνου από το αγγειακό τοίχωμα, η διέγερση της σύνθεσης της ενδοθηλίνης και η απενεργοποίηση της μεσολαβούμενης από ΝΟ αγγειακής χαλάρωσης συμβάλλουν επίσης στην αύξηση του OPSS..

Τα αγγειοσυσταλτικά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II σε διαφορετικά μέρη της αγγειακής κλίνης δεν είναι τα ίδια. Η πιο έντονη αγγειοσυστολή λόγω της επίδρασής της στην ΑΤ, οι υποδοχείς παρατηρείται στα αγγεία του περιτοναίου, των νεφρών και του δέρματος. Ένα λιγότερο σημαντικό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται στα αγγεία του εγκεφάλου, των πνευμόνων, της καρδιάς και των σκελετικών μυών.

Νεφρό

Οι νεφρικές επιδράσεις της αγγειοτασίνης II παίζουν ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΑΤ1 των νεφρών προάγει την κατακράτηση νατρίου και συνεπώς την κατακράτηση υγρών στο σώμα. Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται αυξάνοντας τη σύνθεση της αλδοστερόνης και την άμεση δράση της αγγειοτενσίνης II στον εγγύς κατιόντα σωληνάριο του νεφρονίου.

Τα νεφρικά αγγεία, ειδικά τα αναβράζοντα αρτηρίδια, είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στην αγγειοτενσίνη II. Αυξάνοντας την αντίσταση των προσαγωγών νεφρικών αγγείων, η αγγειοτενσίνη II προκαλεί μείωση της ροής του νεφρικού πλάσματος και μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και η στένωση των εκροών αρτηριδίων συμβάλλει στην αύξηση της σπειραματικής πίεσης και στην εμφάνιση πρωτεϊνουρίας.

Ο τοπικός σχηματισμός της αγγειοτασίνης II έχει καθοριστική επίδραση στη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. Δρα απευθείας στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας την απορρόφηση Na +, συμβάλλει στη συστολή των μεσαγγειακών κυττάρων, η οποία μειώνει τη συνολική επιφάνεια του σπειραματοποιημένου.

Νευρικό σύστημα

Οι επιδράσεις που οφείλονται στην επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο κεντρικό νευρικό σύστημα εκδηλώνονται με κεντρικές και περιφερειακές αντιδράσεις. Η επίδραση της αγγειοτενσίνης στις κεντρικές δομές προκαλεί αύξηση της αρτηριακής πίεσης, διεγείρει την απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης και της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων της αγγειοτασίνης στα περιφερειακά μέρη του νευρικού συστήματος οδηγεί σε αυξημένη συμπαθητική νευροδιαβίβαση και αναστολή της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης σε νευρικές απολήξεις.

Άλλα ζωτικά αποτελέσματα της αγγειοτασίνης II είναι η διέγερση της σύνθεσης και η απελευθέρωση της αλδοστερόνης στη σπειραματική ζώνη των επινεφριδίων, η συμμετοχή στις διαδικασίες φλεγμονής, αθηρογένεσης και αναγέννησης. Όλες αυτές οι αντιδράσεις παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος..

Φάρμακα αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II

Έχουν γίνει προσπάθειες επίτευξης αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης σε επίπεδο υποδοχέα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το 1972, συντέθηκε ο ανταγωνιστής του πεπτιδίου αγγειοτενσίνης II, αλλά δεν βρήκε θεραπευτική χρήση λόγω της μικρής ημιζωής της, της μερικής αγωνιστικής δραστηριότητας και της ανάγκης για ενδοφλέβια χορήγηση. Η βάση για τη δημιουργία του πρώτου μη πεπτιδικού αποκλεισμού υποδοχέων αγγειοτενσίνης ήταν η έρευνα Ιαπώνων επιστημόνων, οι οποίοι το 1982 έλαβαν δεδομένα σχετικά με την ικανότητα των παραγώγων ιμιδαζόλης να μπλοκάρουν τους υποδοχείς ΑΤ1. Το 1988, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον R. Timmermans συνέθεσε τον μη-πεπτιδικό ανταγωνιστή αγγειοτενσίνης ΙΙ λοσαρτάνη, ο οποίος έγινε το πρωτότυπο μιας νέας ομάδας αντιυπερτασικών φαρμάκων. Χρησιμοποιήθηκε στην κλινική από το 1994.

Στη συνέχεια, συντέθηκαν ένας αριθμός αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1, αλλά προς το παρόν, μόνο μερικά φάρμακα έχουν βρει κλινική χρήση. Διαφέρουν ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα, το επίπεδο απορρόφησης, την κατανομή των ιστών, τον ρυθμό αποβολής, την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών..

Τα κύρια αποτελέσματα των αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1

Τα αποτελέσματα των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II οφείλονται στην ικανότητά τους να δεσμεύονται με συγκεκριμένους υποδοχείς του τελευταίου. Έχοντας υψηλή εξειδίκευση και αποτρέποντας τη δράση της αγγειοτενσίνης II σε επίπεδο ιστού, αυτά τα φάρμακα παρέχουν έναν πιο πλήρη αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε σύγκριση με τους αναστολείς ACE. Το πλεονέκτημα των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 έναντι των αναστολέων ACE είναι επίσης η απουσία αύξησης του επιπέδου των συγγενών κατά τη χρήση τους. Αυτό αποφεύγει ανεπιθύμητες παρενέργειες που προκαλούνται από τη συσσώρευση βραδυκινίνης, όπως βήχα και αγγειοοίδημα..

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 από ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II οδηγεί στην καταστολή των κύριων φυσιολογικών της επιδράσεων:

• αγγειοσυστολή
• σύνθεση αλδοστερόνης
• απελευθέρωση κατεχολαμινών από τα επινεφρίδια και τις προσυναπτικές μεμβράνες
• απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης
• επιβράδυνση της διαδικασίας υπερτροφίας και πολλαπλασιασμού στο αγγειακό τοίχωμα και στο μυοκάρδιο

Αιμοδυναμικές επιδράσεις

Το κύριο αιμοδυναμικό αποτέλεσμα των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 είναι η αγγειοδιαστολή και, συνεπώς, η μείωση της αρτηριακής πίεσης..

Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα των φαρμάκων εξαρτάται από την αρχική δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης: σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα ρενίνης, ενεργούν πιο έντονα.

Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II μειώνουν την αγγειακή αντίσταση είναι οι εξής:

• καταστολή της αγγειοσυστολής και υπερτροφία του αγγειακού τοιχώματος που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II
• μείωση της επαναπορρόφησης Na + λόγω της άμεσης δράσης της αγγειοτενσίνης II στα νεφρικά σωληνάρια και μέσω της μείωσης της απελευθέρωσης αλδοστερόνης
• εξάλειψη της συμπαθητικής διέγερσης λόγω της αγγειοτενσίνης II
• ρύθμιση των αντανακλαστικών βαροϋποδοχέων αναστέλλοντας τις δομές του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης στον εγκεφαλικό ιστό
• αύξηση του περιεχομένου της αγγειοτενσίνης, η οποία διεγείρει τη σύνθεση των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών
• μειωμένη απελευθέρωση αγγειοπιεσίνης
• ρυθμιστική επίδραση στο αγγειακό ενδοθήλιο
• αυξημένη παραγωγή νιτρικού οξειδίου από το ενδοθήλιο λόγω ενεργοποίησης των υποδοχέων ΑΤ2 και υποδοχέων βραδυκινίνης από αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντος αγγειοτενσίνης II

Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 έχουν μακροχρόνια αντιυπερτασική δράση που διαρκεί για 24 ώρες. Εκδηλώνεται μετά από 2-4 εβδομάδες θεραπείας και φτάνει το μέγιστο έως 6-8 εβδομάδες θεραπείας. Τα περισσότερα φάρμακα έχουν δοσοεξαρτώμενη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν διαταράσσουν τον κανονικό καθημερινό ρυθμό του. Οι διαθέσιμες κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι η μακροχρόνια χορήγηση αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης (για 2 χρόνια ή περισσότερο) δεν αναπτύσσει αντίσταση στη δράση τους. Η ακύρωση της θεραπείας δεν οδηγεί σε "ανάκαμψη" αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 δεν μειώνουν την αρτηριακή πίεση εάν είναι εντός του φυσιολογικού εύρους.

Σε σύγκριση με αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών, παρατηρήθηκε ότι οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1, που έχουν παρόμοιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, προκαλούν λιγότερες παρενέργειες και είναι καλύτερα ανεκτοί από τους ασθενείς.

Δράση στο μυοκάρδιο

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη χρήση αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1 δεν συνοδεύεται από αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Αυτό μπορεί να οφείλεται τόσο στη μείωση της περιφερικής συμπαθητικής δραστηριότητας όσο και στην κεντρική δράση των φαρμάκων λόγω της αναστολής της δραστηριότητας του ιστικού συνδέσμου του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης στο επίπεδο των εγκεφαλικών δομών.

Ιδιαίτερης σημασίας είναι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας αυτού του συστήματος απευθείας στο μυοκάρδιο και το αγγειακό τοίχωμα, το οποίο συμβάλλει στην υποχώρηση της υπερτροφίας του μυοκαρδίου και του αγγειακού τοιχώματος. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 όχι μόνο αναστέλλουν αυξητικούς παράγοντες, η δράση των οποίων μεσολαβείται μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων ΑΤ1, αλλά επίσης δρουν στους υποδοχείς ΑΤ2. Η καταστολή των υποδοχέων ΑΤ1 ενισχύει τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 λόγω της αύξησης της περιεκτικότητας της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα του αίματος. Η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 επιβραδύνει την ανάπτυξη και την υπερπλασία των αγγειακών λείων μυών και των ενδοθηλιακών κυττάρων και επίσης καταστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου από ινοβλάστες.

Η επίδραση των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 στις διαδικασίες υπερτροφίας και αναδιαμόρφωσης του μυοκαρδίου είναι θεραπευτικής σημασίας στη θεραπεία της ισχαιμικής και υπερτασικής καρδιομυοπάθειας, καθώς και της καρδιοσκλήρωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας αυξάνουν το στεφανιαίο απόθεμα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι διακυμάνσεις στη ροή του στεφανιαίου αίματος εξαρτώνται από τον τόνο των στεφανιαίων αγγείων, την πίεση διαστολικής διάχυσης, την τελική διαστολική πίεση στο LV - παράγοντες που διαμορφώνονται από τους ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 εξουδετερώνουν επίσης τη συμμετοχή της αγγειοτενσίνης II στις διαδικασίες αθηρογένεσης, μειώνοντας την αθηροσκληρωτική βλάβη στα καρδιακά αγγεία.

Επιδράσεις στα νεφρά

Ο νεφρός είναι ένα όργανο στόχος υπέρτασης, η λειτουργία του οποίου επηρεάζεται σημαντικά από τους αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 στα νεφρά συμβάλλει στη μείωση του τόνου των εκροών αρτηρίων και στην αύξηση της νεφρικής ροής στο πλάσμα. Σε αυτήν την περίπτωση, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν αλλάζει ή αυξάνεται.

Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1, που προάγουν τη διαστολή των αναφερθέντων νεφρικών αρτηριδίων και τη μείωση της ενδοσφαιρικής πίεσης, καθώς και την καταστολή των νεφρικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II (αυξημένη απορρόφηση νατρίου, εξασθενημένη λειτουργία των μεσαγγειακών κυττάρων, ενεργοποίηση διεργασιών σπειραματικής σκλήρυνσης), αποτρέπουν την πρόοδο της νεφρικής ανεπάρκειας. Λόγω της επιλεκτικής μείωσης του τόνου των εκροών αρτηριδίων και, κατά συνέπεια, της μείωσης της ενδογλομετρικής πίεσης, τα φάρμακα μειώνουν την πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια..

Ωστόσο, πρέπει να θυμόμαστε ότι σε ασθενείς με μονομερή στένωση της νεφρικής αρτηρίας, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 μπορούν να προκαλέσουν αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στο πλάσμα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια..

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ, έχει μέτρια νατριουρητική δράση καταστέλλοντας άμεσα την απορρόφηση νατρίου στο εγγύς σωληνάριο, καθώς επίσης αναστέλλοντας τη σύνθεση και απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η μειωμένη απορρόφηση νατρίου με μεσολάβηση της αλδοστερόνης στο περιφερικό σωληνάριο συμβάλλει σε κάποια διουρητική δράση.

Η λοσαρτάνη, ο μόνος αποκλειστής των υποδοχέων ΑΤ1, έχει δοσοεξαρτώμενη ουρικοσουρική επίδραση. Αυτό το αποτέλεσμα δεν εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης και τη χρήση επιτραπέζιου αλατιού. Ο μηχανισμός του δεν είναι ακόμη πλήρως σαφής..

Νευρικό σύστημα

Οι αναστολείς της ΑΤ, οι υποδοχείς επιβραδύνουν τη νευροδιαβίβαση, αναστέλλοντας την περιφερική συμπαθητική δράση αναστέλλοντας τους προσυναπτικούς αδρενεργικούς υποδοχείς. Με πειραματική ενδοεγκεφαλική χορήγηση φαρμάκων, οι κεντρικές συμπαθητικές αποκρίσεις καταστέλλονται στο επίπεδο των παρακεντρικών πυρήνων. Ως αποτέλεσμα της δράσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης μειώνεται, η αίσθηση της δίψας μειώνεται.

Ενδείξεις για τη χρήση αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1 και παρενέργειες

Επί του παρόντος, η μόνη ένδειξη για τη χρήση των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 είναι η υπέρταση. Η σκοπιμότητα χρήσης τους σε ασθενείς με LVH, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητική νεφροπάθεια διευκρινίζεται κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών.

Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της νέας κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι η καλή ανοχή συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο. Οι παρενέργειες με τη χρήση τους παρατηρούνται πολύ λιγότερο συχνά από ότι με τη χρήση αναστολέων ACE. Σε αντίθεση με το τελευταίο, η χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II δεν συνοδεύεται από τη συσσώρευση βραδυκινίνης και την εμφάνιση βήχα που προκαλείται από αυτό. Το αγγειοευρωτικό οίδημα είναι επίσης πολύ λιγότερο συχνό..

Όπως οι αναστολείς του ΜΕΑ, αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν μια αρκετά γρήγορη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε εξαρτώμενες από τη ρενίνη μορφές υπέρτασης. Σε ασθενείς με αμφίπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών των νεφρών, η νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινωθεί. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης υπερκαλιαιμίας λόγω αναστολής της απελευθέρωσης αλδοστερόνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η χρήση αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται, λόγω της πιθανότητας εμφάνισης διαταραχών ανάπτυξης του εμβρύου και θανάτου του εμβρύου.

Παρά τις προαναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 είναι η πιο καλά ανεκτή ομάδα αντιυπερτασικών φαρμάκων από ασθενείς με τη χαμηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών..

Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1 συνδυάζονται καλά με σχεδόν όλες τις ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Ο συνδυασμός τους με διουρητικά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός.

Λοσαρτάν

Είναι ο πρώτος μη πεπτιδικός αποκλειστής των υποδοχέων ΑΤ1, ο οποίος έγινε το πρωτότυπο αυτής της κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων. Είναι ένα παράγωγο της βενζυλιμιδαζόλης, δεν έχει αγωνιστική δράση έναντι των υποδοχέων ΑΤ1, που μπλοκάρει 30.000 φορές πιο ενεργά από τους υποδοχείς ΑΤ2. Ο χρόνος ημιζωής της λοσαρτάνης είναι σύντομος - 1,5-2,5 ώρες. Κατά την πρώτη διέλευση μέσω του ήπατος, η λοσαρτάνη μεταβολίζεται με το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη EPX3174, ο οποίος είναι 15-30 φορές πιο δραστικός από τη λοσαρτάνη και έχει μεγαλύτερη ημιζωή - από 6 έως 9 ώρες. Οι βιολογικές επιδράσεις της λοσαρτάνης οφείλονται σε αυτόν τον μεταβολίτη. Όπως η λοσαρτάνη, χαρακτηρίζεται από υψηλή επιλεκτικότητα για τους υποδοχείς ΑΤ1 και από έλλειψη αγωνιστικής δραστηριότητας..

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της λοσαρτάνης είναι μόνο 33%. Η απέκκριση πραγματοποιείται με χολή (65%) και ούρα (35%). Η μειωμένη νεφρική λειτουργία επηρεάζει ασήμαντα τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου, ενώ με ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση και των δύο δραστικών παραγόντων μειώνεται και η συγκέντρωσή τους στο αίμα αυξάνεται.

Μερικοί συγγραφείς πιστεύουν ότι η αύξηση της δόσης του φαρμάκου περισσότερο από 50 mg ανά ημέρα δεν δίνει επιπλέον αντιυπερτασική δράση, ενώ άλλοι παρατήρησαν μια πιο σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν η δόση αυξήθηκε στα 100 mg / ημέρα. Μια περαιτέρω αύξηση της δόσης δεν οδηγεί σε αύξηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.

Οι μεγάλες ελπίδες συσχετίστηκαν με τη χρήση λοσαρτάνης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η βάση ήταν τα δεδομένα της μελέτης ELITE (1997), στην οποία η θεραπεία με λοσαρτάνη (50 mg / ημέρα) για 48 εβδομάδες μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 46% σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με την καπτοπρίλη, χορηγούμενη 50 mg 3 φορές την ημέρα. Δεδομένου ότι αυτή η μελέτη διεξήχθη σε σχετικά μικρούς ασθενείς (722) ασθενείς, πραγματοποιήθηκε μια μεγαλύτερη μελέτη ELITE II (1992), συμπεριλαμβανομένων 3152 ασθενών. Ο στόχος ήταν να μελετηθεί η επίδραση της λοσαρτάνης στην πρόγνωση ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν επιβεβαίωσαν την αισιόδοξη πρόγνωση - η θνησιμότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπτοπρίλη και λοσαρτάνη ήταν σχεδόν η ίδια..

Ιρβεσαρτάνη

Η ιρβεσαρτάνη είναι ένας ιδιαίτερα ειδικός αποκλειστής υποδοχέα ΑΤ1. Όσον αφορά τη χημική δομή, ανήκει σε παράγωγα ιμιδαζόλης. Έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς ΑΤ1, 10 φορές υψηλότερη από την λοσαρτάνη στην επιλεκτικότητα.

Κατά τη σύγκριση της αντιυπερτασικής δράσης της ιρβεσαρτάνης σε δόση 150-300 mg / ημέρα και λοσαρτάνης σε δόση 50-100 mg / ημέρα, σημειώθηκε ότι 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η ιρβεσαρτάνη μείωσε τη DBP πιο σημαντικά από τη λοσαρτάνη. Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, αυξήστε τη δόση για να επιτύχετε το επίπεδο DBP ​​στόχου (Telmisartan

Το telmisartan έχει ανασταλτική δράση στους υποδοχείς ΑΤ1, 6 φορές υψηλότερο από αυτό της λοσαρτάνης. Είναι ένα λιπόφιλο φάρμακο, λόγω του οποίου διεισδύει καλά στους ιστούς.

Η σύγκριση της αντιυπερτασικής αποτελεσματικότητας του telmisartan με άλλα σύγχρονα φάρμακα δείχνει ότι δεν είναι κατώτερο από κανένα από αυτά..

Η επίδραση του telmisartan εξαρτάται από τη δόση. Η αύξηση της ημερήσιας δόσης από 20 mg σε 80 mg συνοδεύεται από διπλή αύξηση της επίδρασης στην SBP, καθώς και από μια πιο σημαντική μείωση της DBP. Αύξηση της δόσης άνω των 80 mg ανά ημέρα δεν δίνει επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Βαλσαρτάνη

Μια επίμονη μείωση του SBP και του DBP συμβαίνει μετά από 2-4 εβδομάδες τακτικής χρήσης, όπως άλλοι αποκλειστές υποδοχέων ΑΤ1. Αύξηση της επίδρασης παρατηρείται μετά από 8 εβδομάδες. Η καθημερινή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης δείχνει ότι η βαλσαρτάνη δεν παραβιάζει τον κανονικό κιρκαδικό ρυθμό και ο δείκτης T / P είναι, σύμφωνα με διάφορες πηγές, 60-68%. Η αποτελεσματικότητα είναι ανεξάρτητη από το φύλο, την ηλικία και τη φυλή. Η βαλσαρτάνη δεν είναι κατώτερη στην αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα έναντι της αμλοδιπίνης, της υδροχλωροθειαζίδης και της λισινοπρίλης, ξεπερνώντας τα στην ανοχή.

Στη μελέτη VALUE, η οποία ξεκίνησε το 1999 και περιλαμβάνει 14.400 ασθενείς με υπέρταση από 31 χώρες, μια συγκριτική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της επίδρασης της βαλσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στα τελικά σημεία θα επιτρέψει να αποφασιστεί εάν έχουν πλεονεκτήματα στον επηρεασμό του κινδύνου, όπως σε σχετικά νέα φάρμακα. την ανάπτυξη επιπλοκών σε ασθενείς με υπέρταση σε σύγκριση με διουρητικά και βήτα-αποκλειστές.